药品■「综述」直接口服抗凝药在静脉血栓栓塞症防治中的临床应用 |临床医学|斯蒂芬·达比|手术两百年|

文章来源：中华结核和呼吸杂志,2020,43 (02): 140-145
DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.02.013
作者：严婧文袁媛陈倩施举红
单位：中国医学科学院北京协和医学院临床医学系本科2013级

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【药品■「综述」直接口服抗凝药在静脉血栓栓塞症防治中的临床应用】
摘要
静脉血栓栓塞症（VTE）的主要治疗手段是抗凝治疗。近年来，以达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班为代表的直接口服抗凝药（DOAC）被批准用于VTE治疗。 DOAC的药物代谢动力学特点稳定， Ⅲ期临床试验结果表明DOAC提供了与标准治疗类似的疗效和更好的安全性，来自真实世界的数据证实了这一结论。本文重点介绍了各种DOAC的抗凝机制、药理特征、监测手段、疗效及安全性、在特定人群应用，为DOAC在VTE防治中的临床应用提供依据。
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和急性肺栓塞（acute pulmonary embolism, APE) 。抗凝治疗是治疗VTE患者的主要手段[1] 。抗凝药物选择包括：口服抗凝药（因子Ⅹa抑制剂、直接凝血酶抑制剂及华法林）和胃肠外皮下抗凝药（低分子量肝素和磺达肝素）。对于多数VTE患者，直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant, DOAC) ，即口服凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，是首选的长期抗凝药。这些药物应用方便、剂量固定，不需要常规实验室监测和剂量调整，与华法林相比的有效性相似但出血风险更低[2] 。本文就DOAC的抗凝机制、药理特征、监测手段、疗效及安全性、特定人群应用方面进行阐述，旨在探讨其目前在静脉血栓栓塞症防治中的临床应用。
一、抗凝机制
目前市场上的DOAC有凝血因子Ⅱa抑制剂（达比加群）和凝血因子Ⅹa抑制剂（包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。与传统抗凝药物，如维生素K拮抗剂华法林不同，达比加群可抑制游离和结合的凝血酶，以及凝血酶诱导的血小板聚集[3] 。利伐沙班是一种针对因子Ⅹa的高选择性直接靶向抑制剂。不仅抑制游离状态的因子Ⅹa活性，而且还抑制与凝血酶原酶复合物结合状态的因子Ⅹa活性来减少凝血酶产生的总量，而非抑制凝血酶的活性，从而起到抗凝作用。
二、药理特点
Ⅰ期临床研究结果表明DOAC具有可预测性的药代动力学和药效学特征（表1），该特征不受性别和体重指数的影响。多次给药后，虽然药物-时间曲线下面积呈剂量相关性增加，但达到稳定状态时无明显药物沉积，因此。在临床实践中，给予固定药物剂量DOAC后一般不需常规抗凝监测[4] 。

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药物代谢方面，达比加群的吸收依赖P糖蛋白。 Ⅹa因子抑制剂的吸收均由P糖蛋白介导，经过肝药酶CYP3A4代谢（但依度沙班是例外）。因此P糖蛋白和CYP3A4强诱导剂会降低抗凝作用， P糖蛋白和CYP3A4强抑制剂会加强抗凝作用，应避免同时使用。 P糖蛋白和CYP3A4强抑制剂包括：抗真菌药（如酮康唑、伊曲康唑）、HIV蛋白抑制剂。 P糖蛋白和CYP3A4强诱导剂包括：利福平、卡马西平及地塞米松。 CYP3A4强诱导剂（如苯妥英钠）应避免与Ⅹa抑制剂同时使用，但可以与达比加群和依度沙班同时使用。中度P糖蛋白和CYP3A4抑制剂（如胺碘酮、克拉霉素、地尔硫

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）使用应谨慎，特别是在中度至重度肾功能衰竭的患者中。
各种DOAC的肾脏清除率不同，其中利伐沙班和阿哌沙班肾脏清除率低（分别为36%和27%）。由于达比加群肾脏清除率达80% ，建议根据患者肌酐清除率调整用药剂量。