【医脉通血液科TB】初治不伴高危因素CLL：最佳方案探索之旅( 二 )

奥妥珠单抗（Obinutuzumab）是新型CD20单抗，其经过基因工程修饰作用使ADCC等抗肿瘤作用较利妥昔单抗增强。 CLL11临床试验在老年、身体状态欠佳的CLL患者中，比较了两种CD20单抗（奥妥珠单抗[G]、利妥昔单抗[R]）分别联合苯丁酸氮芥（Clb）对照苯丁酸氮芥单药作为一线治疗的疗效。奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥组（G-Clb）无论在ORR还是CR上均优于R-Clb及Clb单药，在PFS与OS上也优于Clb单药组。长期结果更新提示G-Clb组的OS较R-Clb组仍有提高[5] 。

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图4 G-Clb组的缓解率以及OS均高于R-Clb组。
新药靶向治疗时代进展
随着BTK抑制剂在CLL治疗中显示出的疗效优势，其在一线CLL患者中的研究首先在老年、不伴del(17p)的人群中展开。 RESONATE-2临床试验[6]评估了伊布替尼对照苯丁酸氮芥对269例65岁以上初治CLL患者的疗效。伊布替尼组ORR率、PFS率均显著优于苯丁酸氮芥组(ORR：92% vs 36% ， 2年PFS率：89% vs 34% ， P均＜0.0001) ， 2年OS率与5年OS率也明显高于苯丁酸氮芥组(83% vs 68%) 。

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图5 Resonate-2研究：伊布替尼组较苯丁酸氮芥组PFS、OS延长
接着靶向治疗在老年患者中进一步和BR方案进行了比较， Alliance(A041202)试验将患者随机分为3组：183例接受BR方案治疗， 182例接受伊布替尼单药治疗， 182例接受伊布替尼联合利妥昔单抗(IR)治疗。 BR组2年PFS率为74% ，低于伊布替尼单药组(87%)及IR组(88%) ，而后两组间无显著差异。中位随访38个月，三组之间OS无显著差异[7] 。
虽然Alliance研究中IR组与伊布替尼单药组的PFS无差异，但在另一项比较伊布替尼与IR方案治疗206例CLL患者的前瞻性临床试验中发现， IR组的完全缓解率和骨髓MRD阴性率都高于伊布替尼单药组，至CR和BM缓解的时间也更短。因此，在伊布替尼基础上加上利妥昔单抗可以使肿瘤清除更快，缓解程度更深，对于希望更快缓解的患者，可以考虑伊布替尼联合抗CD20单抗治疗[8] 。
那么在年轻患者中，对于不含高危因素的CLL患者，靶向治疗和免疫化疗的疗效相比又如何呢？E1912试验[9]结果告诉我们，在年龄≤70岁且无TP53基因异常的患者中， IR方案疗效优于FCR方案。中位随访48个月， IR组PFS、OS均较FCR组延长(PFS：HR＝0.39 ， P＜0.0001；OS：HR＝0.34 ， P＝0.009) 。但在IGHV突变的患者中， IR组与FCR组的PFS无显著差异(HR＝0.42 ， P＝0.086) 。
在不良反应方面， FCR组3-5级中性粒细胞减少(44% vs 23%)、贫血(12% vs 3%)、血小板减少(14% vs 3%)、发热性中性粒细胞减少(16% vs 2%)和感染(8% vs 5%)的发生率高于IR组，但接受IR方案治疗的患者更易发生房颤(3% vs 0%)、高血压(7% vs 2%)和腹泻(3% vs 1%) 。

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图6 总体人群中IR组较FCR组生存延长，在IGHV突变亚组中两组PFS无差异
在如今的靶向治疗时代，免疫化疗是否可以被完全替代了呢？两种治疗方案在用药周期、便利性、不良反应方面各有利弊（见表1），而且对于不伴高危因素， IGHV突变的CLL患者，两组治疗方案的PFS并无差异。因此对于CLL患者选择长程治疗还是固定疗程的免疫化疗，可以依据每个患者具体情况考虑不同毒性谱的耐受性，与患者讨论决定[10] 。
表1 免疫化疗和靶向治疗在不良反应、用药周期、便利性方面的比较