【医脉通血液科TB】初治不伴高危因素CLL：最佳方案探索之旅

导读
慢性淋巴细胞白血病的治疗在近年来得到了巨大进展，其中对于不伴高危因素这一部分预后相对较好的患者，其治疗方案经历了哪些变迁？目前现有的治疗方案是否已满足了其临床需求？通过本文，您可以对这部分患者的治疗及其临床研究的发展有一全面的概览。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是欧美国家最常见的成人白血病，占所有白血病的30% 。我国CLL发病率虽较欧美偏低，但呈上升趋势。随着生活方式的西化、人口结构的老龄化和体检的普及， CLL也越发常见。
CLL的治疗在过去的20年里取得了巨大的进展，引入了多种不同作用机制的新药和新的治疗方案组合。例如最新的研究设计均在尝试把不同作用机制的药物，如新型B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）抑制剂（Venetoclax）和新一代CD20单抗（奥妥珠单抗Obinutuzumab）或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（伊布替尼、Acalabrutinib）等，联合起来协同作用，以期进一步提高CLL的治疗疗效，尤其是那些伴高危不良预后因素如del(17p)、TP53突变的CLL患者。
目前基因分析检测显示17p染色体缺失（del[17p]）仅见于约5-8%的CLL病例[1]；真实世界的登记数据提示，在接受一线治疗的CLL患者中，伴不良预后因素（包括del[17p] 或del[11q]）的患者也仅占16%[2] 。
对于其他不伴高危因素的CLL患者，是否已经找到了最佳治疗方案？目前现有的治疗方案是否已满足了其临床需求？本文就以时间线索梳理了不伴高危因素的CLL患者的主要2、3期临床研究。这些研究方案有部分已经成为了标准治疗方案，有些可能会在将来成为新一代的治疗方法。

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图1 免疫化疗和靶向治疗时代临床研究概览
免疫化疗时代的标准治疗
在免疫化疗时代， 3期随机对照试验CLL8研究入组了年轻且体能状态良好的CLL患者，随机对比了含或不含利妥昔单抗的治疗方案：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗(FCR) ，和单纯氟达拉滨+环磷酰胺(FC)的疗效。结果显示相较于FC组， FCR组完全缓解率(CR)更高(44% vs 22% ， P＜0.0001) ，无进展生存期(PFS)更长(中位52个月 vs 33个月， P＜0.0001) ， OS的获益也更加明显(3年OS率87% vs 83% ， P＜0.0001) 。
2016年更新了CLL8研究的长期随访结果，接受FCR治疗的IGHV突变患者，中位PFS未达到且在随访时间达9年后进入生存平台期，鲜有复发病例；IGHV突变并伴有11q-、13q-、12三倍体患者5年OS分别可以达到92.9%、94.6%和100%[3] 。

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图2 FCR方案带来的生存获益及IGHV突变亚组患者获益尤为明显
然而由于FCR联合方案存在较大的骨髓毒性，为了进一步减少中性粒细胞、感染等不良反应，随后进行的CLL10研究[4]比较了FCR与苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)的一线疗效。虽然BR方案使3-4级中性粒细胞减少及感染的发生率下降(88% vs 68% ， 40% vs 25%) ，但是其PFS却也明显低于FCR组(43个月 vs 54个月) 。在年龄>65岁的老年患者中， FCR组因不能耐受而终止治疗的患者比例更高，两组患者的PFS相似。
因此，在免疫化疗时代， FCR是适合年轻、身体状态良好、不存在TP53异常的CLL患者的一线治疗方案，而对于年龄>65岁、身体状态良好的患者， BR方案与FCR方案的疗效相当，但毒性较小，可作为首选方案。
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图3 FCR组PFS优于BR组，但在老年患者中两组PFS相似。