【医世象】结直肠癌与微卫星不稳定的10个临床问题( 五 )

LS的筛查意义更多在于对其近亲家属患病的及早发现，甚至预防。目前阿司匹林对CRC的预防作用已经大量研究。阿司匹林对照安慰剂可减小LS患者CRC发生率，但阿司匹林具体剂量和治疗持续时间尚有待进一步研究。 2019年的AACR年会上公布的一项基于错配修复系统功能缺失导致染色体编码区微卫星序列移码突变的累积而产生移码突变衍生肽（FSPs）新抗原疫苗的Ⅰ/Ⅱa期研究结果显示：接种肿瘤抗原的LS小鼠模型，与未接种LS疫苗的小鼠相比，显著降低了肠道肿瘤负荷；与单纯接种相比，联合注射非甾体抗炎药萘普生，显著提高了LS小鼠的总体生存率。虽然仅是一项临床前研究，但该研究是开发LS患者预防肿瘤疫苗的第一步。
10 MSI-H/BRAF V600突变结直肠癌的治疗如何选择？
BRAF V600E突变在CRC中发生率约5%~10% 。由于BRAF突变肿瘤与CpG岛甲基化相关，而后者可以引起MLH1启动子的失活，因而BRAF V600E突变和MSI-H/dMMR关系较为密切，且以散发型MSI-H/dMMR CRC为主，仅1.4%出现在LS中，通常对BRAF V600E突变的患者不再建议进一步行胚系突变的检测。研究显示， MSI-H/dMMR mCRC中BRAF V600E约占35%~50% ， BRAF V600E突变的mCRC中约20%~55%为MSI-H/dMMR 。
BRAF V600E突变CRC肿瘤有较高水平的CD8+肿瘤淋巴细胞浸润，预示着BRAF V600E突变型患者更可能从免疫治疗获益。 KEYNOTE-164研究中，帕博丽珠单抗治疗在MSI-H/dMMR CRC的亚组分析显示：BRAF V600E突变组总缓解率达55%（5/9）；而在Checkmate-142研究中，双免疫治疗MSI-H/dMMR mCRC亚组分析显示BRAF突变患者的ORR和DCR达55%（16/29）和79%（23/29）；单纯从数值上比较，较联合BRAF V600E、EGFR和MEK抑制剂的两药或三药靶向治疗更高（靶向治疗ORR为12%~26%）。但BRAF突变的靶向治疗研究中未对MSI状态进一步进行亚组分析。
在黑色素瘤中，目前建议肿瘤负荷较大的BRAF V600E突变患者先进行BRAF V600E/MEK抑制剂达到快速缩小肿瘤目的，后进行免疫治疗，且基于BRAF V600E抑制剂有增强免疫反应的临床前试验结果，目前靶向联合免疫治疗的研究也在火热进行，并且取得了不错的结果。而靶向治疗在BRAF V600E突变的CRC疗效似乎没有那么出彩，因此对于MSI-H/dMMR伴BRAF V600E突变的CRC患者，我们更倾向于优先选择免疫治疗，进展后考虑多靶点靶向治疗。未来针对这个非常特殊的人群，免疫治疗和靶向治疗的使用先后顺序甚至联合使用都需进一步临床研究探索。
综上， MSI-H/dMMR是目前CRC全程管理中的重要指标分子标志物，无论是对患者的遗传筛查、预后和治疗决策的选择均发挥了重要作用，因此建议对所有CRC患者进行微卫星检测。同时， MSI-H/dMMR CRC还存在许多未知和争议，仍需在临床运用中和基础研究中不断探索。
作者：张琪王晰程李健
来源：北京大学肿瘤医院消化内科