【医世象】结直肠癌与微卫星不稳定的10个临床问题( 四 )

8.3 靶向治疗疗效预测
对于目前mCRC批准使用的表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂而言，研究显示， MSI-H/dMMR肿瘤启动子甲基化引起EGFR配体减少，使EGFR抑制剂疗效降低；贝伐珠单抗可以通过抑制血管生成、血管正常化减少免疫抑制细胞，增强免疫反应，故贝伐珠单抗疗效可能优于西妥昔单抗。 CALGB/SWOG 80405研究一线FOLFOX联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗mCRC ，分析显示MSI-H/dMMR亚组中FOLFOX联合贝伐珠单抗优于联合西妥昔单抗（中位OS期为30个月对11.9个月），印证了上述结论。此外，虽然靶向药物在辅助治疗研究中为阴性结果，但NASBP C-08研究亚组分析发现Ⅱ~Ⅲ期CRC MSI-H患者FOLFOX+贝伐珠单抗优于化疗组。有限的研究的亚组分析显示VEGF抑制剂对MSI-H/dMMR肿瘤可能有一定应用前景。
8.4 免疫治疗疗效预测
MSI-H/dMMR是包括CRC在内的泛瘤种免疫治疗疗效预测指标。 KEYNOTE-158研究纳入27种非CRC的不同部位肿瘤使用帕博丽珠单抗治疗分析显示，子宫内膜癌疗效最佳（ORR为57.1% ，中位PFS期为25.7个月），胰腺癌相对较差（ORR为18.2% ，中位PFS期为2.1个月），而颅内肿瘤对免疫治疗基本没有反应。同时，单CRC肿瘤对免疫治疗也存在疗效差异，说明MSI-H/dMMR单独作为免疫疗效预测仍未满足临床需求。
在MSI-H/dMMR CRC中，涉及免疫调节途径和抗原呈递途径的基因常常发生突变，导致免疫逃逸，这或许是部分MSI-H肿瘤对免疫治疗无效的原因之一。一项纳入22例经免疫治疗的MSI-H的mCRC的研究显示， TMB与ORR和PFS密切相关，所有高TMB患者（TMB＞41 Muts/Mb）疾病得到控制、中位PFS尚未达到（中位随访时间超过18个月）；而低TMB者（TMB ＜37 Muts/Mb）疾病控制率（DCR）仅33.3%、中位PFS期仅2个月，联合MSI与其他指标预测免疫反应可能更具有前景。
目前NCCN指南建议二线及以上或不能耐受强烈治疗的一线MSI-H/dMMR mCRC进行免疫治疗。在2020年ASCO GI公布的Checkmate-142研究一线使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗MSI-H/dMMR CRC的ORR达到64% ，相较于其二线以上的治疗结果仍有进一步提高（ORR为55%），可见免疫治疗夺取CRC一线治疗领地是必然的趋势。此外，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗（ORR为66%）似乎也是优于单药纳武利尤单抗（ORR为31.1%）或帕博丽珠单抗（ORR为33%）。因此，双免疫治疗也是“未来可期”的一种选择。
09 检测不同MMR基因的胚系突变对LS携带者有哪些意义？
LS是与遗传相关的一类疾病，以易患包括CRC、子宫内膜癌、胃癌等多种肿瘤和发病时间早为特点。 LS是CRC致病机制之一，约占全部CRC的2%~4% 。在LS的致病基因中， MLH1占42% ， MSH2约占33% ， MSH6占18% ， PMS2约占7.5%；此外，位于MSH2上游的EPCAM基因也可通过导致MSH2甲基化进而导致LS ， IHC表现为MSH2、MSH6蛋白缺失，比例约1%~3% 。通常认为，检测到MLH1甲基化可基本排除LS ，而在受精卵至胚胎早期阶段由非遗传因素导致的MLH1甲基化，仍可归于LS ，并且该类型常常与年轻发病和多原发肿瘤相关，但这种情况极为罕见。
LS中不同MMR基因胚系突变导致的CRC终身患病风险也不同，其中MLH1和MSH2为30%~74% ， MSH6仅10%~22% ， PMS2为15%~20% 。 LS患者结肠癌切除术后10年内再次出现CRC的概率为16%~19%；接受全结肠癌切除术患者较部分切术患者生存期延长，但年龄越大获益越小。因此，对年轻、MLH1/MSH2胚系突变患者建议积极行全结肠切除。而MSH6和PMS2胚系突变是否需更激进地行预防性切除目前还存在争议。此外， CRC患者肠外肿瘤发生风险也明显升高，以子宫内膜癌最为常见，其他包括卵巢癌、胃癌、前列腺癌等；卵巢癌中，由MSH6突变导致的概率高达71% ， MLH1和MSH2突变导致的发生率为54% ， PMS2为15% ，因此建议已生育或40岁以上女性行预防性子宫附件切除术也可能要考虑胚系突变是来源于哪个MMR基因。