【医世象】结直肠癌与微卫星不稳定的10个临床问题( 三 )

总的来说，在免疫辅助治疗时代来临前，根据现有证据我们强烈推荐对高危Ⅱ期MSI-H/dMMR患者进行个体化的治疗决策。对于老年、体质偏弱或担心化疗相关不良反应的患者，可以选择定期观察随访；而对于包含多个高危因素、相对年轻且治疗积极的患者，在充分沟通获益和风险后，我们倾向可以考虑行3个月联合方案辅助化疗。
06 MSI/MMR状态对Ⅲ期结直肠癌有预后及治疗指导作用吗？
【【医世象】结直肠癌与微卫星不稳定的10个临床问题】Ⅲ期CRC中， MSI-H/dMMR约占10% ，这一分期患者微卫星状态的预后及预测作用均存在争议。部分研究认为Ⅲ期MSI-H/dMMR仍是预后良好的因素，也有数据显示MMR状态在Ⅲ期结肠癌中与预后无关。结合CRC的异质性，单一的标志物较难准确判断预后。近年来提出的以Ⅱ~Ⅲ期结肠癌为基础的结直肠癌共识分子分型（CMS）评分，其中MSI-H、BRAF突变等被归类于CMS1型（免疫型），该型在Ⅲ期CRC中预后较其他亚型更好。但MSI和BRAF对于Ⅲ期CRC与预后所占权重仍无定论，就目前的证据来说，在接受FOLFOX方案辅助化疗的患者中， MSS/BRAF突变型预后最差， MSI-H/BRAF野生型预后相对更好，而MSI-H/BRAF突变和MSS/BRAF野生型预后居中。此外， KRAS和左右半因素也应纳入协助判断。同时， 2019年ESMO报道的一项研究显示术后ctDNA监测可以识别Ⅲ期肠癌高复发人群，综合多个因素的预测模型或许是未来预后、预测疗效探索方向。
就其预测作用而言，大部分研究支持氟尿嘧啶单药对MSI-H/dMMR结肠癌辅助治疗不获益的结论同样适用于Ⅲ期患者。而奥沙利铂在错配修复蛋白缺失情况下不影响其与DNA形成的螯合物发挥抗肿瘤作用。目前几项大型辅助治疗研究的汇总分析均显示在接受奥沙利铂为基础的联合方案辅助化疗的Ⅲ期CRC中， MSI-H/dMMR仍是一个预后良好的因素，且结合MSI-H/dMMR Ⅲ期患者3年内仍有近30%~50%复发的可能性，因此目前仍建议这部分患者行术后标准的联合辅助化疗。
辅助免疫治疗尚缺乏研究证据，目前正在进行的一项Ⅲ期随机对照研究（NCT02912559），拟入组700例Ⅲ期MSI-H/dMMR结肠癌患者，试验组接受6个月FOLFOX联合atezolizumab后使用atezolizumab维持6个月，以DFS作为主要终点，该项研究预计在2020年12月完成。对于局部分期非常晚的MSI-H/dMMR CRC患者（尤其是ctDNA阳性）是否是辅助免疫治疗最能获益的人群，我们期待研究结果的公布。
07 MSI-H/dMMR结直肠癌是否应该行新辅助免疫治疗？
对于新辅助治疗领域， FOxTROT研究对结肠癌患者进行6周FOLFOX±帕尼单抗新辅助化疗，术后病理显示dMMR患者肿瘤退缩反应明显差于pMMR患者（P
因此，我们推荐在多学科指导下，对于局部分期晚（如T4b）、肿瘤负荷大且需要联合脏器切除或者中低位直肠癌涉及保肛或肛周切缘阳性问题的MSI-H/dMMR患者，可以考虑尝试新辅助免疫单药治疗甚至联合免疫治疗。

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08 MSI/MMR状态对Ⅳ期结直肠癌有预后及治疗指导作用吗？
8.1 预后评估
在转移性结直肠癌（mCRC）中， MSI-H/dMMR被认为可能是预后不良的指标，免疫检查点（PD-1、PD-L1、CTLA-4等）的表达抵消了免疫浸润对生存的积极影响可能是潜在的机制。但该结论也仍然存在争议，如CALGB/SWOG 80405研究认为， MSI-H/dMMR并不是Ⅳ期CRC的不良预后因素。
8.2 化疗疗效预测
两项早期小样本研究认为5-FU对mCRC治疗有效，但该结论并未得到后续研究的支持。一项多中心回顾性分析发现MSI-H/dMMR mCRC接受一线氟尿嘧啶单药有效率仅14% ，因此5-FU对MSI-H/dMMR的mCRC可能是疗效不佳的。奥沙利铂与伊立替康对MSI-H/dMMR mCRC的疗效是目前另一个争议点。伊立替康为基础方案一线治疗MSI-H/dMMR mCRC回顾性研究亚组分析显示，患者反应率为72%；而奥沙利铂为基础的治疗反应率仅22%~33% 。由于数据来自于不同研究的亚组分析，病例数有限，可比性较差。但如前文所述FOxTROT研究显示FOLFOX方案新辅助化疗的dMMR患者术后病理肿瘤退缩反应明显差于pMMR患者，因此该结果提示dMMR患者对奥沙利铂治疗反应相对不敏感。另外，一项多中心回顾性研究纳入284例MSI-H/dMMR CRC患者， FU为基础、奥沙利铂为基础以及伊立替康为基础的方案并未显示出对中位无进展生存（PFS）期（3.9个月、4.4个月和3.0个月， P=0.20）和OS期（17.9个月、16.8个月和23.9个月， P=0.14）的统计学差异，但似乎伊立替康相对更有优势。