患者|特发性肺纤维化（IPF）如何诊治？数十位大咖有话说…… IPF|ILD|etal|治

特发性肺纤维化（IPF）是临床上最常见的一种特发性间质性肺炎，是一种病因不明的慢性肺部疾病，其特点是出现进展的、不可逆的肺实质纤维化，导致肺功能进行性下降。组织学和高分辨率CT（HRCT）表现为普通型间质性肺炎（UIP）。患者因肺部组织呈蜂巢状，被形象地称为“蜂窝肺” 。
IPF好发于中老年男性，患者早期典型表现为劳力性呼吸困难以及干咳，晚期患者合并右心功能衰竭以及肺动脉高压，预后极差，据文献报道，中位生存期仅2-3年， 5年生存率低于30% ，是一种严重的致命性肺部疾病，被称为“不是癌症的癌症” 。
8月22日，第三届ILD创新引领发展论坛在北京?广州?上海等全国8大城市隆重召开，我国呼吸学科领域专家学者线下齐聚一堂，线上积极互动，共议肺纤维化。
该论坛从2018年至今，已连续举办三届。 ILD创新引领发展论坛一直致力于促进我国呼吸学科疾病学术交流，给全国的呼吸学科同道分享ILD疾病的最新研究进展、最新的临床诊疗方法。第三届ILD创新引领发展论坛围绕着IPF的临床诊疗方法、最新研究进展以及尼达尼布的临床研究数据等内容进行深入探讨与互动。
01
HRCT、肺功能筛查助力间质性肺疾病（ILD）诊断
IPF是一种进行性的、不可逆的肺部疾病，预后极差。与癌症一样，越到终末期，治疗效果越差，所以一直倡导“早诊断早治疗” 。那么，如何在影像学上精确诊断IPF/ILD显得尤为重要。陈起航教授在《辨析ILD：HRCT影像特征与鉴别》主题分享中，认为目前ILD的影像学检查手段主要有四种——X线胸片、常规CT、HRCT和MRI 。但由于X线胸片其敏感性和特异性较低、常规CT常只用于初步判断、MRI应用于ILD评价仍处于探索阶段未得到学科公认，陈起航教授认为：“HRCT目前为止是诊断IPF/ILD最主要的检查方法，是无可替代的，是最准确的无创性检查方法。 ”
陈起航教授认为，以下这些HRCT征象可提示肺间质性病变的可能：小叶间隔增厚、网状影、蜂窝影、牵拉性支气管扩张、磨玻璃影、实变影和肺容积缩小等。其中，蜂窝影、牵拉性支气管扩张、网状影、胸膜下不规则异常影和肺容积缩小等是肺纤维化的5个主要HRCT征象，临床医生需要特别注意。
除了影像学上的HRCT ， ILD诊断的另一个重要诊断手段是肺功能检查。
目前的临床上关于ILD的研究，大多数以FVC作为临床终点[1] 。

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图1：FVC是绝大多数研究采用的临床指标， SSc-ILD：系统性硬化病相关间质性肺疾病
由于ILD患者的肺功能（FVC）会持续下降，而且FVC的变化能够对ILD疾病的进展以及预后有很好的预测功能， FVC下降越明显，生活质量恶化程度越大，生存预后越差，所以专家共识推荐FVC改变作为评估ILD疾病进展的指标。 FVC更适合作为临床研究的终点，自2000年， FVC的使用已经超过一氧化碳弥散功能（DLco）[2] ，被广泛接受并被作为ILD临床试验的主要终点，并且也获得了药物审评监管部门的认可。

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图2：在1980s和1990s ， DLco%预计值是相对重要的主要终点；直至2000s被FVC%预计值超过(占总研究的70.4%) [2]
罗群教授认为：“对于有症状的患者，肺功能检查可作为早期辅助诊断的工具。 ”对于ILD疾病的诊断与监测，无论是国内还是国外指南共识，都一直强调肺功能检查的重要性[3,4] ，所以罗群教授建议：“出现呼吸道症状的患者首诊即应开始肺功能筛查，并在随后每3-6个月进行随访。 ”
02
IPF患者尽早抗纤维化治疗，延缓肺纤维化进程
抗纤维化治疗在IPF中非常重要，尽管目前医疗水平尚不能逆转肺纤维化，但尽早抗纤维化治疗已经证实可以延缓疾病进展。分页标题

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图3：我国与欧洲国家轻中重度IPF患者接受治疗情况比较，我国大多数的IPF患者未接受抗纤维化治疗[5,6]
在这一方面，我们与西方国家存在一定差距。我国目前轻中度IPF患者抗纤维化药物的使用率远远低于欧洲国家[5,6] 。叶俏教授认为：“早期抗纤维化治疗能够延缓肺纤维化的进展，未来我们应致力于使早期轻症IPF患者更早用上药物。 ”
意大利一项多中心、前瞻性队列研究对意大利新确诊IPF患者进行了为期12个月的观察，发现47.4%的患者FVC%预计值保持稳定或改善[7] ，可能与诊断后尽早抗纤维化药物治疗有关。

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图4：12个月内接受抗纤维化治疗患者比例以及FVC情况[7]
尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），是唯一获批用于治疗IPF和SSc-ILD的靶向抗纤维化药物。通过抑制细胞膜PDGFR、FGFR、VEGFR胞内段的酪氨酸激酶，阻断上述生长因子相关的信号通路，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和分化，进而抑制胶原纤维的沉积，延缓肺纤维化进程。尼达尼布也可通过抑制TGF-β1信号通路，抑制TβR-Ⅱ、Smad3、P38MAPK磷酸化，延缓肺纤维化[8] 。另外，尼达尼布还具有抗炎、改善血管重塑的作用[9] 。
多项国际多中心临床研究，无论是在TOMORROW还是INPULSIS研究中，都取得了一致性的阳性结果：尼达尼布可显著减缓IPF患者FVC的年下降率[9,10] 。

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图5：1.TOMORROW研究是一项为期12个月的临床II期研究，纳入432例IPF患者随机分组，分别接受不同剂量的尼达尼布或安慰剂治疗，主要终点为患者的FVC年下降率
INPULSIS研究是两项重复的随机、双盲、为期52周的临床III期研究，共纳入1066例IPF患者，按3:2分组分别接受尼达尼布或安慰剂治疗，主要终点为患者的FVC年下降率[10 ， 11]
另外，在INPULSIS亚组分析中，对于IPF的不同表型，不论是确定的UIP型、可能的UIP型、是否合并肺气肿、不同基线肺功能状态或者是否合并用药，尼达尼布都能一致性减缓IPF患者FVC年下降率约50% ，适用人群广泛[12-17] 。

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图6：针对不同类型IPF患者，尼达尼布治疗后FVC年下降率与安慰剂相对降低比例 [12-17]
而且，在一项临床荟萃分析中，分析了12项随机临床试验，其中包括3项尼达尼布研究。结果发现在3种药物中，只有尼达尼布能显著降低IPF患者急性加重及死亡风险[17] 。

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图7：尼达尼布，吡非尼酮， N-乙酰半胱氨酸(NAC)对患者全因死亡率和呼吸系统相关死亡率的影响[18]
基于尼达尼布药物作用机制以及多个临床研究结果，叶俏教授认为：“尼达尼布能够有效地延缓IPF和SSc-ILD患者肺功能下降、降低急性加重风险、延长生存时间，且长期应用安全性好。 ”
总结
对于IPF ，建议早诊断早治疗。在怀疑ILD后，即应及时做HRCT检查，陈起航教授呼吁：“应该尽量避免病变发展到晚期， HRCT已出现典型蜂窝影才做出诊断与治疗。 ”
近些年来，IPF发病率与患病率呈逐年上升趋势，与之相反的是医生与患者对此病的总体认知率相对较低，很多患者就诊晚、漏诊率、误诊率较高。如果患者能早期诊断，早期应用抗纤维化药物治疗，对于改善患者预后有很大的帮助。分页标题
参考文献：
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【11】Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-2082.
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【14】Kolb M, et al. Thoraxz. 2016; 72(4): 340-346.
【15】 Wells A, et al. European Respiratory Journal 2016;48:OA4959
【16】 Ganesh Raghu, et al. European Respiratory Journal. 2015;46:OA4502.
【17】Cottin V, et al. ERS国际大会，荷兰阿姆斯特丹， 2015年9月.
【18】Paola Rogliani, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2016 Oct; 40:95-103.
【患者|特发性肺纤维化（IPF）如何诊治？数十位大咖有话说……】编辑王文熙 | 责编梁文华、杨子峰