防微杜渐，“肾”入人心：瑞格列奈助力糖尿病肾病的防与治南京医科大学第一附属医院孙敏目前我国

南京医科大学第一附属医院孙敏
目前我国成人糖尿病患病率已达11.2% ，疾病负担严重[1] 。糖尿病患者常伴有多器官受累，糖尿病肾病（DKD）是其中严重的微血管并发症之一[2] 。大型流行病学调查显示我国糖尿病合并慢性肾脏病的比例达21.3%[3] 。在严重影响糖尿病患者生存质量及预后的同时，也带来巨大的医疗及社会负担。因此国内外各大指南均推荐2型糖尿病（T2DM）患者应关注肾功能监测，应尽早对慢性肾脏疾病进行诊断和治疗[4,5] 。糖尿病导致肾脏损害的机制复杂，包括高血糖导致的代谢紊乱、氧化应激、高血压和遗传因素等，有效的降糖治疗、合理选择降糖药物是延缓和治疗糖尿病肾病的重要手段。
本文就DKD的发病机制、DKD发生发展的“限速”点以及瑞格列奈在糖尿病患者DKD的预防及用药安全性等方面的内容进行阐释，希望给临床实践提供借鉴。
文章插图
孙敏主任医师
博士，副教授，硕士研究生导师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）
内分泌代谢病中心副主任
中华医学会内分泌学分会青年委员、垂体学组、肾上腺学组组员，江苏省内分泌学分会委员、垂体肾上腺病学组副组长，江苏省“科教强卫”工程青年医学人才，江苏省“六大人才高峰”高层次人才；第一/通讯作者（含共同）先后发表论文20余篇，其中SCI收录14篇。先后主持课题5项，其中国家自然科学基金（青年基金）1项，国家重点研发计划课题1项和子课题1项。获中国老年保健医学研究会科学技术奖三等奖1项。获得国家发明专利授权1项。
溯源：高血糖、氧化应激等是DKD的重要病因
引起DKD发病的机制尚未明确，但研究较多的原因集中在以下几个方面：
高血糖导致代谢紊乱
高血糖是导致DKD的始动因素。高血糖可通过多种路径导致肾小球内皮细胞、肾小管间质等损伤，并贯穿整个DKD病程。包括晚期糖基化终末产物（AGEs）破坏正常肾小球滤过膜屏障，从而出现蛋白尿，导致肾小球硬化；多元醇通路的激活，肾脏内山梨醇、果糖过多堆积，肾小球与近端肾小管基底膜增厚，肾小球滤过率（eGFR）降低，促进DKD的发生发展；胰岛素绝对或相对缺乏，体内脂肪动员增加，同时脂蛋白酶活性下降，清除血脂能力降低，从而出现脂代谢紊乱，最终导致肾细胞损伤和肾功能损害[6-8] 。
氧化应激对肾脏造成的损伤
氧化应激（OxS）可能是导致DKD发生和发展的重要中间环节。高血糖增加活性氧自由基（ROS）水平、促进组织内氧化应激，同时ROS的过量产生与肾脏代谢途径改变和肾血流动力学紊乱均有关联， ROS对细胞具有高度毒性，过量ROS的产生导致肾脏纤维化和内皮功能障碍[9,10] 。
血流动力学改变
肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）是人体调节血压的重要的内分泌系统， RAAS异常可引起血压升高而导致肾组织缺血缺氧，增强炎性因子的表达，最终导致肾小球内皮细胞的损伤及小管间质的纤维化。升高可与糖尿病共同引起DKD患者肾脏组织的进一步损伤，是疾病进展的重要因素之一[11] 。
其他因素
除了以上原因，仍有许多因素，如基因位点变异、代谢记忆及表观遗传学在DKD的病理生物学中发挥了重要的作用[12,13] 。糖尿病患者常合并有高血压、脂质代谢紊乱和超重肥胖，这些因素综合作用也会加重糖尿病患者的肾脏损伤。
论治：良好的血糖控制、合理的药物选择是DKD发生和发展的“限速点”
既往研究显示糖化血红蛋白（HbA1c）水平与糖尿病肾病显著相关[14] 。著名的UKPDS研究证实早期血糖控制达标能够带来肾脏的远期获益[15] 。 ADVANCE-ON研究看到长期有效控糖能降低终末期肾病发生风险[16] 。所以，尽早控制血糖达标是预防和延缓DKD发展的重中之重。 2019版《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》推荐严格降糖治疗可延缓CKD的发生发展，推荐所有DKD患者合理降糖[17] 。同时，血糖波动加速肾小球系膜细胞凋亡，加重肾小球系膜细胞氧化应激[18] ，且相比较空腹血糖（FPG），餐后血糖与糖尿病肾病的进展显著相关[19] 。所以，餐后血糖的良好控制也是DKD发生和发展的重要“限速点” 。