2021ASCO丨刘秀峰教授：从仑伐替尼相关研究进展来看肝癌系统治疗策略优化( 三 )

晚期肝细胞癌免疫联合治疗反应的分子标志物Abstract 4084：Exploratory circulating biomarker analyses：lenvatinib + pembrolizumab （L + P） in a phase Ib trial in unresectable hepatocellular carcinoma（uHCC）背景：在一项Ib期试验中，仑伐替尼+帕博利珠单抗作为uHCC的一线治疗，显示了良好的抗肿瘤活性。研究对与仑伐替尼+帕博利珠单抗作用机制相关的血液循环中的血管生成因子和细胞因子/趋化因子[即药效学（PD）生物标志物]进行了探索性生物标志物分析，并研究了其与uHCC患者临床结局的相关性。方法：在基线、第二周期第一天（C2D1）、第三周期第一天（C3D1）、第四周期第一天（C4D1）和治疗结束前采集外周血。对100名uHCC患者的血清中43个生物标志物进行了检测，共有31个被纳入分析。结果：仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗时，与血管生成信号相关的PD生物标志物（VEGF升高/ANG2下降）、FGF信号（FGF23/FGF19升高，除C3D1未见FGF19升高）和IFNγ信号（IFNγ升高， CXCL9/10/11）水平显著改变（调整p<0.05）。 C4D1处理期间， MCP1显著升高， TIMP1显著降低，与其他患者相比，有客观反应（OR）的患者TIMP1显著下降， MCP1显著增加。分析发现生物标志物ANG2、IL10和VEGFR2水平的变化与PFS相关。 ANG2下降较大组的中位无进展生存期（PFS）为13.9个月，而ANG2下降较小组的中位PFS为9.6个月（未校正p=0.002；HR 2.65 ， 95% CI 1.39-5.08）。结论：这是首次对uHCC患者中仑伐替尼+帕博利珠单抗单臂研究的探索性生物标志物分析。与VEFG、FGF和IFNγ信号通路相关的血清生物标志物的变化表明上述信号转导通路参与到仑伐替尼+帕博利珠单抗的作用靶点。 TIMP1和MCP1的增加与MTS（最大肿瘤退缩）和OR相关。研究发现，较长的PFS与ANG2水平的更大降低之间存在关联。仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗可观察到肿瘤免疫反应的血管生成抑制和调节，需要进一步的独立研究进行验证。▎点评：既往研究证实， VEGF和FGF均能促进肿瘤血管生成， FGF同时能够促进肿瘤细胞的生存和生长。仑伐替尼显著抑制VEGF和FGF介导的信号转导，双重抑制抗血管生成。本例研究也发现与VEGF、FGF和IFNγ信号通路相关的血清生物标志物发生显著变化，这也从侧面证实了仑伐替尼强大的抗血管生成作用，提示上述生物标志物可以预测仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的ORR和PFS 。仑伐替尼+ PD-1/CTLA-4双抗：联合治疗新探索
Abstract 4101：Phase 2 study of AK104（PD-1/CTLA-4 bispecific antibody）plus Lenvatinib as first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma背景：AK104是一种人源化IgG1双特异性抗体，可同时结合PD-1和CTLA-4 。早期数据表明， AK104在选定的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，安全可耐受。本次报告了一项在uHCC患者中开展的AK104+仑伐替尼的II期研究结果。方法：在这项单臂、多中心II期研究中，既往未接受过全身治疗的uHCC患者接受AK104+仑伐替尼[8 mg（体重<60 kg）或12 mg（体重≥60 kg）]联合治疗。主要终点为根据RECIST v1.1评估的ORR ，次要终点包括DCR、DOR、PFS和OS 。结果：截至2021年2月1日， 30名患者接受了AK104（6 mg/kg q2w）+仑伐替尼联合治疗。在可评估抗肿瘤活性的18名患者中，根据 RECIST v1.1 评估的ORR为44.4% ， DCR 为 77.8%（包括2例肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%的SD患者）。中位 PFS尚未达到。 83.3%的患者发生了TRAE[G3 级TRAE 发生率为 26.7%（8/30），没有 G4级 TRAE 或 TRAE 导致死亡] 。结论：AK104+仑伐替尼作为uHCC的一线治疗显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。毒性可管理，无非预期的安全性信号。目前AK104（15 mg/kg q3w）与仑伐替尼联合治疗的临床研究正在招募中，需要更长时间的随访以进一步评估缓解的持久性。▎点评：仑伐替尼自身具有免疫调节活性的独特优势，能够对免疫细胞群进行调节，增强抗肿瘤免疫。与抗PD-1+抗CTLA-4抗体联合给药相比， AK104在一些肿瘤类型中具有优秀的抗肿瘤活性，且安全性得到改善。在本研究中，仑伐替尼与AK104强强联合，一线治疗晚期肝癌的ORR高达44.4% ，已经超出了联合治疗ORR的平均水平，虽然样本量较少，研究尚处于初期，但这样的数据为后续进行更进一步的研究提供了初始的临床证据。结语