滋养层来源的透明质酸促进蜕膜巨噬细胞的调节表型（下）

成功妊娠依赖于充足的胎盘形成和母体免疫系统对半同种异体胎儿的耐受。多种机制保护胎儿免受母体免疫系统的攻击，并保证渗出胞外Tros的充分入侵。在人类中， dMφs表现为M2表型，可能参与Tros侵袭、血管重塑和母体胎儿耐受的发展。
此前，我们报道了更高水平和更大的HA分子质量可以促进Tros以自分泌的方式生长和侵袭，这有利于胎盘的形成，而在流产中发现Tros分泌的HA比正常妊娠低。本研究表明，在人类正常妊娠期间， Tros来源的HA通过与CD44相互作用，激活PI3K/AktSTAT3/STAT-6通路，诱导M2极化。这进一步证明了正常妊娠期间胎儿衍生的Tros和母体细胞之间微妙的相互作用。此外， HA分泌的减少导致巨噬细胞功能异常，导致RSA 。 HA可以恢复RSA患者dMφs中IL-10和其他正常妊娠标志物的产生，这表明HA可能是预防妊娠丢失的新治疗策略。

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HA作为一种多功能生物聚合物，自被发现以来受到了广泛的关注。天然形态HMW-HA可以根据环境线索(如活性氧和pH值)分解为低分子量片段。 HA的分子量变体已被用于各种生物医学应用，引发不同的生物反应。例如， LMW-HA被确定为诱导有力的促炎反应，并创造有利于肿瘤发展的特定微环境。由于缺乏HMM-和LMM-HA的标准尺寸， HA可能在不同的研究中发挥不同的作用。我们发现， LMW-HA可以诱导dMφs的M2极化，但MMW- 和LMW-HA对M1/M2的生物标志物的表达没有影响。然而，一项研究表明，巨噬细胞对应于LMW-HA的促炎反应。这可能是由于所使用的HA分子质量不同(报告中为≤5kDa) ，以及dMφs与小鼠巨噬细胞之间的不同特性。
我们的结果还显示， Tros共培养增加了dMφs中M2相关标记的表达，而减少了M1相关标记的表达。随着IL-10和CD163、CD206、CD209、PDL-1、PDL-2的高表达， dMφs可更好地发挥免疫抑制作用，清除病原体，从而促进母体与胎儿界面的免疫耐受。 HA拮抗剂肽的治疗显著消除了Tros诱导的M2极化。最近的一项研究也支持了这一点，该研究显示血凝素积累与大量M2样巨噬细胞之间存在联系。我们的结果提供了进一步的证据， Tros可以诱导母体免疫细胞发展一种独特的表型和耐受胎儿。

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CD44是HA的主要细胞表面受体， HA CD44信号似乎在调节免疫应答中发挥重要作用，如T细胞招募、成熟B细胞激活和单核细胞失活。我们发现，拮抗HA CD44在dMφs上的相互作用，或Tros与dMφs之间的相互作用，显著抑制表型转化，表明HA对M2的诱导是通过与CD44结合而触发的。然而，除了CD44, HA还可以与其他受体结合。例如，有研究报道， CD44和TLR4都参与了HA介导的单核细胞失活。我们的研究不能排除母体-胎儿界面M2转化中的其他HA受体，需要进一步的研究。