从AMG510加速上市，看KRAS-不可成药靶点的逆袭之路！( 二 )

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KRAS基因及相关通路 1. KRAS基因的分类在人的基因组中，有 2 个 KRAS 基因。一个是 KRAS1 ，位于第6号染色体的短臂上；另一个是 KRAS2 ，位于第 12 号染色体的短臂上。其中， KRAS1 是“假基因” ，不能被转录成 RNA ，所以它是没有功能的。而KRAS2才是“真基因” ，能够转录、并且翻译成蛋白，具有生物学活性。通常公司和文献报道中所研究的KRAS基因和蛋白，是指“KRAS2”基因及其蛋白产物。 KRAS基因属于RAS基因家族。 RAS基因家族当中，还有NRAS (neuroblastoma-RAS)和HRAS (Harvey-RAS) 。 2. KRAS蛋白的结构和位置KRAS蛋白质有188个氨基酸，它的分子量是21.6KD 。拥有GTPase酶活性的鸟嘌呤核苷结合蛋白。 KRAS蛋白定位在细胞膜的内侧，通过一个法呢酰基（Farnesyl）的修饰基团【1】，连到细胞膜上。法呢酰基，是通过翻译后的蛋白修饰，在法呢酰基转移酶【2】的作用下，加到KRAS蛋白上的【3】。
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3. KRAS相关通路
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来源于网络上游信号通路正常细胞中，细胞膜上的EGFR、HER2、ErbB3和ErbB4等受体单体与细胞膜外配体结合形成二聚体，二聚体自身磷酸化，再磷酸化下游的信号蛋白。其中一条信号通路可激活Grb2-Shc ，再激活SOS蛋白，进而可激活KRAS蛋白。 KRAS通路在细胞内， KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟嘌呤核苷二磷酸（GDP）结合时，它处于失活状态，当它与鸟嘌呤核苷三磷酸（GTP）结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。下游信号通路大部分细胞中的KRAS处于失活状态，当它被激活后，可以激活多条下游信号通路，其中包括MAPK信号通路， PI3K信号通路，和Ral-GEFs信号通路。这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用。 4. KRAS活性的调节因子KRAS在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），这类蛋白催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活，其中包括SOS蛋白（属GEFs/鸟苷释放因子/鸟苷酸交换因子) 。另一类是GTP酶（GTPase）激活蛋白（GAPs），这类蛋白能够促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP终止活性状态，从而抑制KRAS的活性。
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KRAS致癌基因的突变由于 RAS 在许多重要细胞信号网络的轴上处于中心位置，因此它们与许多癌症标志有关。 RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，目前已经在所有人类肿瘤的大约1/5中发现了突变引起的RAS蛋白激活。在KRAS的基因突变中， 97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。结构学研究表明，这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。