从AMG510加速上市，看KRAS-不可成药靶点的逆袭之路！

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2021年5月28日，美国FDA宣布加速批准安进（Amgen）公司开发的Lumakras（sotorasib ， AMG510）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物。 Lumakras是由安进公司开发的一款“first-in-class”的KRASG12C突变体抑制剂， Lumakras的获批上市距离安进公司提交新药上市申请（NDA），仅仅6个月。 FDA对Lumakras的批准是基于包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果：接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI：28-45），疾病控制率达到81%（95% CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。 9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。
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AMG510结构 KRAS的发现史 RAS是第一个被发现的人类肿瘤基因（oncogene）。 KRAS基因的全名叫Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog ，翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物” 。 KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶（smallGTPase），它属于RAS超蛋白家族。 19世纪末，巴斯德等巨匠的研究让现代医学在抗感染领域获得巨大成功。 1876年，一个俄罗斯人成功地将肿瘤组织从一只狗移植到另外一只狗。 1908年，两个丹麦科学家发现母鸡白血病细胞中的提取物可以让其它鸟类感染白血病。这些观察和研究让人们相信肿瘤也是病毒所致的传染病。 1910 年，洛克菲勒研究所的 PeytonRous 从一只来自纽约长岛的母鸡中发现了第一个肿瘤病毒 Roussarcomavirus(RSV,劳氏肉瘤病毒) 。此后，一系列导致动物肿瘤的 RNA 和 DNA 病毒相继被发现。致病机理也得到了合理地解释：这些病毒（RNA病毒通过逆转录酶）可以将肿瘤基因整合到被感染的宿主细胞中，诱导恶变并维持肿瘤细胞的无限分裂。发现RSV的PeytonRous和发现RNA病毒逆转录酶的HowardTemin分别获得1966年和1975年的诺贝尔生理医学奖。至此，人们深信肿瘤是一种病毒导致的疾病。直到1974年， UCSF 的 J.MichaelBishop 和他的博士后 HaroldVarmus 通过 DNA 探针意外发现未被感染的正常细胞中也存在此前 RSV 病毒中发现的肿瘤基因 src 。原来肿瘤基因早就存在于宿主的基因组当中，远古时期，病毒从宿主细胞中获得这些基因片段并加以改造，也就是说病毒所携带的肿瘤基因其实来自我们自身。这些发现打开了以基因变异为基础的现代肿瘤生物学的大门。 Bishop 和 Varmus 也因此在 1989 年获得了该领域的第三个诺贝尔奖。 Harvey 和 Kirsten 等人在 60 年代分别发现了类似于 RSV 的逆转录病毒携带的老鼠肿瘤基因 HRAS 和 KRAS 。 1982 年， Weinberg 等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中也发现了HRAS ，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。