协和医学杂志|肠道菌群与系统性红斑狼疮( 二 ) 系统性红斑狼疮（systemiclupuserythem

早期SLE菌群研究多采用16srDNA基因测序，该方法精确度较低，无法直接提供菌群功能信息。本课题组通过采取鸟枪法测序对SLE患者粪便菌群进行了全基因组测序，并比较未治疗SLE患者和健康人之间以及SLE患者治疗前与治疗好转后的肠道菌群差异，发现梭菌ATCCBAA-442、脆弱拟杆菌和瘦梭状芽胞杆菌在SLE患者肠道富集、而治疗后丰度下降；对口腔和肠道菌种数据进行同源性生信分析发现，仅SLE患者的口腔炎症相关菌种（包括龈裂陌生物菌、Shuttleworthiasatelles和马西放线菌）与口腔对应肠道菌种高度同源，这提示SLE肠道富集的致炎菌可能来源于口腔［12］。
另有研究表明， SLE患者肠道的活泼瘤胃球菌丰度显著增高，狼疮性肾炎患者尤为显著，且该菌丰度与SLEDAI显著正相关［13］。通过将该菌种的8种不同菌株酶解，研究人员发现其中一种菌株的酶解产物能与SLE患者血清结合，究其根源为该菌株的一种脂多糖能使SLE患者产生特异性抗体，还能与抗双链DNA抗体产生交叉反应。不仅如此，在炎症性肠病和脊柱关节炎患者中也可发现肠道活泼瘤胃球菌显著增多［14-15］，在类风湿关节炎患者中活泼瘤胃球菌还与HLA-DRB1易感基因型显著相关［16］。由此可见，活泼瘤胃球菌很可能作用于免疫应答和调节的多个环节，从而参与多种自身免疫病进展。
3肠道菌群参与系统性红斑狼疮的发病机制SLE患者的队列研究仅显示了肠道菌群异常与SLE的相关性，而异常肠道菌群是否促进了SLE的发生进展，即二者之间是否存在因果关系，则需要干预研究加以探索和论证。有研究表明，狼疮易感的New-ZealandBlack小鼠在GF条件下饲养时其肾脏损害显著变轻［17］。与此相似，抗生素联合干预也可使狼疮小鼠整体病情减轻、自身抗体减少［18］，而将狼疮小鼠的粪菌移植给GF小鼠可使其血清抗双链DNA抗体增高［19］。由此可见，肠道菌群异常很可能是SLE发生、发展中的重要环节之一。目前已有证据表明，异常肠道菌群引起的易位和免疫失衡在SLE发病中发挥重要作用。
【协和医学杂志|肠道菌群与系统性红斑狼疮】3.1菌群易位
肠道屏障是肠道菌群和宿主内环境的重要分界线，其完整性是肠道菌群发挥正常生理功能及宿主防御细菌进入无菌内环境的保障。在SLE和其他一些自身免疫性疾病中均发现了肠道屏障破坏和肠道渗漏的证据［13,20］。例如SLE患者血浆脂多糖（革兰氏阴性菌的内毒素，多半来自于肠腔）水平显著增高，且与抗双链DNA抗体的水平呈正相关［21］。在SLE患者肝脏而非健康肝脏活检标本中可检测到鸡肠球菌的核酸，离体组织培养显示该菌可跨越狼疮小鼠的肠道屏障进入肝脏、脾脏、肠系膜淋巴结等组织［18］。与此相似，从诱导及基因敲除造模的狼疮小鼠的二级淋巴组织中，也能分离培养以罗伊乳杆菌为主的大量细菌，且向狼疮小鼠定植该菌能进一步加速狼疮进展［22］。由此可见，肠道屏障破坏、肠道细菌跨越肠壁进入循环或其他组织，是肠道细菌及其衍生物过度接触宿主免疫细胞并异常激活免疫应答的重要基础。
生物信息学分析提示，口腔致病菌也可沿消化道下行进入肠道发挥致病作用。比较健康人唾液样本和粪便样本的基因组特征可发现，生理情况下即存在口腔细菌向肠道的迁移；而在另一经典的自身免疫病——类风湿关节炎的患者中，口腔菌向肠道的迁移率比健康人更为突出［23］。本课题组前期通过不同部位样本基因组特征比对分析也发现，在SLE患者肠道中存在口腔炎症相关的菌种富集，且SLE肠道富集的多种细菌均有口腔来源［12］。 SLE患者确实具有较高的慢性牙周炎患病率，且伴有慢性牙周炎的SLE患者其口腔细菌载量比普通慢性牙周炎患者高得多［24］。鉴于此，研究SLE患者口腔致病菌移位至肠道的机制，及移入肠道后对机体局部和全身免疫的影响，将具有重要学术价值。