你的格调|专家论坛｜张政：从HBV特异性免疫细胞角度谈慢性乙型肝炎功能性治愈( 二 ) 目前

2HBV特异性B淋巴细胞耗竭及功能重建
表面抗体的产生标志着CHB功能性治愈，此时CHB患者体内B淋巴细胞能够分化为浆细胞，产生针对一系列HBV抗原的多克隆抗体。很多研究［18］已经提示， B淋巴细胞在控制HBV感染中起着重要作用，但抗原特异性B淋巴细胞的检测一直是个技术难题，阻碍了HBV特异性B淋巴细胞功能的研究。
【你的格调|专家论坛｜张政：从HBV特异性免疫细胞角度谈慢性乙型肝炎功能性治愈】近期研究［7］显示，利用双荧光染料偶联病毒特异抗原的方法可检测到外周及组织中特异性B淋巴细胞。已经发现HBV表面抗原特异性B淋巴细胞在慢性HBV感染中持续存在，但与HBsAg滴度无显著相关性。这种细胞也存在于乙型肝炎疫苗接种者和HBV感染恢复者体内。利用高通量流式细胞分选技术可以从CHB患者中分离出HBsAg特异B淋巴细胞。体外实验提示， CHB患者HBsAg特异性B淋巴细胞增殖能力降低，且在刺激后不能产生抗-HBs 。但HBsAg转阴患者，其HBsAg特异性B淋巴细胞却能在刺激后产生抗-HBs ，提示其功能损伤获得恢复。进一步分析显示， CHB患者HBsAg特异B淋巴细胞和总B淋巴细胞中经典记忆性细胞亚群减少，而非经典记忆B淋巴细胞增加。这种非经典记忆B淋巴细胞主要特征是CD21和CD27低表达，但抑制性标志物PD-1和转录因子T-bet高表达；并且这类细胞在肝脏感染部位积聚，其抗病毒/炎症细胞因子产生等能力以及分化成抗体生成细胞的能力均显著降低。这种表型和功能障碍不仅局限于HBsAg特异性B淋巴细胞，还影响HBV感染者的整体B淋巴细胞群。阻断PD-1或添加IL-2、IL-21和CD40配体可在体外部分恢复HBsAg特异性B淋巴细胞功能［6-7,19］。因此， B淋巴细胞功能障碍是HBV感染者不能产生抗-HBs的主要原因之一。然而，还有许多问题悬而未决。例如，导致HBsAg特异性B淋巴细胞功能障碍的细胞和分子机制还不清楚，机体B淋巴细胞亚群受损机制和临床意义也不明确。未来研究应力图寻找恢复HBsAg特异性B淋巴细胞功能的最佳策略。