菠萝因子|塞瑞替尼中国获批肺癌一线！为什么药减量了，效果反而更好？( 二 )

试验证明，调整后胃肠道副作用比例确实显著降低了。在直接的对比研究中（代号为ASCNED-8），恶心呕吐比例， 750mg空腹组是42.2% ，而450mg随餐组降到22.7% 。腹泻的比例， 750mg空腹组是64.4% ，而450mg随餐组降到47.7% 。

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新的用法中，绝大多数副作用都是1级轻微。约20%的750mg空腹组的患者，都由于胃肠道副作用而需要调整药物使用，比如减量，而450mg组的患者几乎没有。
更重要的是，变成新的使用方法后，不仅副作用降低了，疗效也有变好的趋势。
中位无进展生存期， 750mg空腹组是12.2个月，而450mg随餐组呢？25个月后，还没有达到！也就是说，两年多以后，还有超过一半的患者肿瘤没有进展。
这说明450mg随餐的方案调整非常成功。在保持癌细胞杀伤力的同时，降低副作用，让患者能持续服药，客观的疗效就能更好。

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正因为如此， 2018年5月，塞瑞替尼在中国获批上市二线治疗的时候，推荐的剂量已经调整成了450mg随餐服用。
（二）
塞瑞替尼的另一个亮点，是对脑转移患者效果不错。
这个药能有效穿过血脑屏障，对脑转移或脑膜转移的病灶控制力很好。由于ALK突变的肺癌患者比较容易发生脑转移，这个特点尤其重要。
在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼做了一个很有勇气的创新尝试：纳入的脑转移患者中有60%是有症状的。这种情况更贴近真实情况，但一般研究都不太招募这些患者，因为有症状的脑转移预后显著更差，随访和治疗都有挑战。数据显示，这些患者中72.7%都显著缩小了，而中位疗效持续时间则能达到16.6个月。
在后续的ASCEND-7研究中，再次证明无论是用于一线还是二线，无论患者是否接受过放疗，塞瑞替尼对于脑转移患者都有效果。尤其是对没有接受过放疗和其它ALK靶向药治疗的患者，效果看起来最突出，塞瑞替尼让脑部70%以上肿瘤得到控制，其中超过40%都显著缩小。
而且这个效果还能再提高！
因为当时用的还是750mg空腹方案。由于有一部分患者无法持续用药，导致进入脑部的药物浓度不够，从而对脑转移病灶控制效果欠佳。
比如一个案例中，有一位49岁的女士脑脊液中药物浓度很低，不到理论值的5% ，医生很诧异，一问才发现，她由于副作用明显，已经5天没有正常服药了。
把使用方法改成450mg随餐后，更多患者能持续坚持用药，脑部药物浓度能保持在比较高的水平，因此对脑转移病灶的控制也变得更好了。美国真实世界的数据显示，新的用法能让高达70%的脑部转移灶显著缩小。这个数据是个很大的突破。
（三）
ALK突变被称为“钻石突变” ，一方面是因为它比例低，另一方面就是靶向药治疗效果很好。
一代靶向药克唑替尼已经使用多年，现在塞瑞替尼，阿来替尼，劳拉替尼等新一代ALK靶向药的出现，不仅让对一代药物耐药的患者有了新希望，而且研究发现，它们直接用于一线治疗可能效果更好。现在ALK融合突变患者的整体中位预期寿命已经接近5年，很多人都实现了长期和癌共存，把癌症变成慢性病的梦想。
最后稍微提一句，多个新一代的ALK靶向药都上市了，有人可能会问，它们到底有啥区别？哪个更好呢？
由于它们没有做过头对头的研究，既往临床研究的基线也差异很大，就好像赛跑时起跑线并不统一，所以并不好直接比较。我个人认为，它们整体都是很好的药，各有千秋。面对ALK融合突变肺癌，无论是肿瘤控制率，还是整体副作用，都是比较理想的。应该说，选哪个都不错。