菠萝因子|塞瑞替尼中国获批肺癌一线！为什么药减量了，效果反而更好？

文|菠萝
（一）
这两天有个好消息，诺华制药的ALK二代靶向药塞瑞替尼，终于在中国获批ALK融合突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗！
在中国人的肺腺癌中，大约有6% 左右有ALK融合突变。不吸烟患者中比例更高，达到10%~15%。塞瑞替尼获批是这些患者的福音。

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熟悉菠萝的人都知道，我对塞瑞替尼是很有感情的，因为它来自我以前工作的公司，好多同事朋友都参与了这个药物的开发，包括我老板李南欣博士和好友Tom博士（延伸阅读：致Tom ，一个灿烂的生命）。
对于这个药， 2018年它在中国获批二线的时候我介绍过（延伸阅读：抗癌新药塞瑞替尼终于在中国获批上市！）。今天我想聊另一个它背后有趣的故事。
如果问大家：有没有可能少吃药，抗癌效果却更好？
很多人恐怕会觉得是天方夜谭。难道不是药物浓度越高越好，杀死癌细胞的能力就更强，疗效就更好么？
其实不然。
是药三分毒。任何药物的使用都需要考虑有效性和副作用两方面。剂量提高，虽然有可能增加疗效，但也可能增加副作用。大家看下面这个简单的示意图就清楚了。 3个药物剂量中，哪个是更好的选择呢？

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很显然，答案是2 。因为这个剂量下，疗效和副作用之间的差异最大。
从剂量1到剂量2 ，随着剂量增大，副作用增加，但疗效增加更多，所以整体效果更好；从剂量2到剂量3 ，随着剂量增大，疗效微微增加，但副作用增加很多，所以整体效果变差。
最佳剂量，不是最大剂量，而是疗效和副作用之间差异最大的剂量。同一个药，剂量不同，临床的效果可能差异很大。
塞瑞替尼，就是一个很好的例子。
大量研究发现，塞瑞替尼是一个好药。它对于ALK融合突变的肺癌治疗效果很不错，显著优于化疗，也优于一代靶向药克唑替尼，而且对很多一代/二代药物耐药的患者也有效果。更重要的是，这个药能透过血脑屏障，对脑转移病灶也有用。
由于疗效显著，塞瑞替尼2014年仅仅凭借I期临床试验结果，就顺利在美国获批上市，用于ALK突变患者的二线治疗。

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但早期的临床研究和使用中，发现了一个问题，那就是很多患者用药后，都出现消化道副作用（主要是腹泻、恶心、呕吐）。虽然多数并不严重，也并不致命，但却导致很多人都无法坚持服用，只能暂停甚至停用，治疗效果也受到影响。
参与这个药物开发的科学家挺郁闷的，因为动物试验中，并没有发现塞瑞替尼和其它二代药物有这么大的差异。大家都在想，到底是咋回事儿呢？
经过研究，发现问题出在了药物的使用剂量和方法。
塞瑞替尼是一个口服药，以前推荐服用方法是750mg ，空腹使用。但患者空腹使用塞瑞替尼后，药物不仅会到肺部去杀伤癌细胞，还会在胃肠道大量积累。如果浓度太高了，就带来了腹泻、恶心、呕吐等各种不良反应。
怎么办呢？
科学家做了很多研究，最后发现，如果改变塞瑞替尼的服用方式，从空腹750mg变成随餐450mg ，就能大大降低胃肠道中药物浓度，从而降低副作用。
以前是空肚子吃更多药，现在是和饭一起吃更少的药。一方面，药物整体少了，自然胃肠道量少了。另一方面，随着饭一起吃，能刺激胆汁分泌，加快药物吸收，也能减少胃肠道积累的药物浓度。