奇点网免疫治疗革命，始于一位蓝调音乐家从癌细胞手中抢过手刹( 三 )

2004年，一个22岁的女孩Sharon被诊断为黑色素瘤四期，肺转移。化疗对她已经毫无作用，活下来的可能非常渺茫。抱着最后一丝希望， Sharon参加了Allison组织的ipilimumab的临床试验[11] 。
被绝望笼罩的Sharon从没想过自己会亲历所谓的奇迹。在三个月内经过四次注射ipilimumab之后，她转移到左肺的肿瘤就奇迹般地缩小了60%！在接下来的几个月，肿瘤继续惊人地缩小。
直到最终，医生告诉她， “Sharon ，你身上的癌细胞被全部消灭了，你已经痊愈了！”
Allison在Sharon康复后迫不及待地与这个死里逃生的姑娘见面了。当时Sharon的父母和丈夫都在场，在场的每个人都只是不停抹泪。
Sharon紧紧地抱着Allison ，她不知道如何用语言去表达被判死刑之后重获生命的感激。
Allison也紧紧地抱着Sharon ，他也不知道如何去用语言表达拯救一个年轻生命的炙热的喜悦。
在他们见面之后的第二年， Allison收到了Sharon第一个孩子的照片，几年之后，他又收到了Sharon第二个孩子的照片。
当然，并不是所有使用ipilimumab的患者都能像Sharon一样幸运，最终能够康复。但是多项临床试验患者的长期随访结果显示，接受ipilimumab治疗的患者中，出现了一批生存期长达10年的“超级幸存者” [12]！
在ipilimumab出现前，晚期黑色素瘤患者的历史中位总生存期大约为8-10个月，而5年生存率仅为10%[13] ，而根据2013年欧洲癌症大会（ECC2013）上发布的针对患者总生存率的分析结果， ipilimumab以一己之力，大幅拉高了患者的生存率[12] 。
除了黑色素瘤以外， ipilimumab也在其他癌症中进行了尝试，例如非小细胞肺癌、前列腺癌和尿路上皮癌等等，都取得了初步的成功。
神之交汇，当CTLA-4遇到PD-1抑制剂
2018年的诺贝尔生理学和医学奖花落免疫治疗，手捧奖杯的两位科学家Allison和本庶佑分别开启了CTLA-4和PD-1两大免疫检查点的先河。而这两条河流也已经出现了神之交汇。
CTLA-4和PD-1同为免疫检查点，但其实它们作用于T细胞出征的不同阶段，相比CTLA-4的早出手， PD-1更多则是在T细胞激活后迁移到肿瘤附近，准备击杀肿瘤的时候横插一脚，简直是虎口拔牙。

本文插图
CTLA-4抗体和PD-1抗体在不同阶段发挥作用
除了作用阶段不同外， CTLA-4和PD-1的分布也不同， CTLA-4只存在于T细胞上，而PD-1在T细胞、B细胞和骨髓细胞上都有广泛的表达，在它们被抑制后，细胞因子水平的变化也不相同。
所以从理论上来说，同时抑制CTLA-4和PD-1通路能够从不同角度调节T细胞活性，可能带来更高的响应率和更强的抗肿瘤效果[7] 。
在临床前研究中，这个想法得到了初步的验证，而临床试验的结果也没有让人失望。 2015年，一项II期临床试验结果表明[14] ，在BRAF V600野生型黑色素瘤患者中，与ipilimumab 单药治疗相比， ipilimumab + nivolumab联合治疗的响应率有了极大的提高，完全缓解的患者比例也具有绝对优势。
同年， FDA就批准了ipilimumab + nivolumab联合治疗用于治疗BRAF V600野生型黑色素瘤[15] 。这还仅仅是一个开端。
截止2020年5月， ipilimumab + nivolumab联合治疗总共在FDA手中斩获了五个适应症，它们分别是：BRAF V600野生型和突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤[16]；中至低风险晚期肾细胞癌[17]；接受过化疗但肿瘤持续进展的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌[18]；接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌[19]；以及刚刚获批的转移性非小细胞肺癌[20]

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