奇点网免疫治疗革命，始于一位蓝调音乐家从癌细胞手中抢过手刹

温暖的橘红色灯光、醇厚的原麦啤酒香，无不透漏着乡村布鲁斯恰到好处的慵懒。在美国德克萨斯州的一家乡村音乐俱乐部里， James·P·Allison教授正在陶醉地吹奏着手中的布鲁斯口琴，和他同台的是蓝调口琴大师Mickey Raphael ，以及乡村音乐传奇人物Willie Nelson 。
这一天时值2016年。口琴大师Allison教授的另一重身份是肿瘤免疫疗法的全球先驱之一。在他的研究带领下，全球第一款免疫检查点抑制剂——CTLA-4抑制剂ipilimumab（伊匹木单抗）已于2011年在美国上市[1] 。 2015年，他因此斩获了闻名世界的美国拉斯科医学奖。拿奖拿到手软的Allison教授此刻只差一个诺贝尔奖。
然后，三年后的一个清晨， Allison教授的儿子告诉他：Hi老爸，你得了诺奖！

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（插画：王爽）
“不速之客”——CTLA-4
大学本科时代的一次试验，让Allison彻底迷上了免疫学。在那次试验中他发现，患有白血病的小鼠在被天冬酰胺酶治愈后，再次注射癌细胞时，小鼠会对癌细胞产生抵抗力[2] 。
到20世纪70年代的时候， Allison几乎把全部的时间和经费都押在了对T细胞的研究上。
1982年， Allison的团队通过制备能够被T细胞受体识别的单克隆抗体，对T细胞表面受体(TCR)结构的鉴定做出了重要贡献[3] 。接着，在1992年，他和同事又阐明了T细胞激活除了需要TCR识别抗原之外，还需要另外一对共刺激因子CD28和抗原提呈细胞上的B7结合才能被完全激活[3] 。

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APC与T细胞的两对关键蛋白结合，激活T细胞
至此，人们终于窥见了免疫战士T细胞的部分真容。就在这个时候，另一种在T细胞表面表达的神秘蛋白受体CTLA-4也受到科学家的广泛关注。
CTLA-4受体属于免疫球蛋白家族，并且，它的配体也是B7 。更令人惊讶的是， CTLA-4和B7结合的能力要远远高于T细胞激活的共刺激因子CD28！
那么CTLA-4究竟在T细胞的免疫活动中发挥什么作用，难道它也是T细胞激活的共刺激因子？Allison和众多科学家陷入了沉思。
1994年， Jeffrey Bluestone团队率先掀开了谜团，他们用抗体阻断了CTLA-4和B7的结合。结果发现， T细胞的增殖竟然增强了！免疫反应也显著增强。也就是说， CTLA-4通路的作用竟然是抑制免疫反应[4]！这个结果在1995年再次得到了验证，科学家发现：敲除了CTLA-4基因的小鼠会出现严重的自身免疫反应[5,6] 。
原来， CTLA-4通路相当于一个刹车系统，它可以在激活的常规T细胞表面表达，也可以在调节性T细胞上表达。因为CTLA-4和B7的结合能力远高于CD28 ，所以CTLA-4的出现会严重抑制T细胞的激活[7] 。

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CTLA-4介导的T细胞抑制。
在弱TCR刺激的情况下， CTLA-4在细胞内储存， CD28与B7的结合占优势，成功激活T细胞，白细胞介素-2产生， T细胞增殖和存活率增加（如图中上半部分所示）。
在强TCR刺激的情况下， CTLA-4从细胞内向细胞表面转运， CTLA-4水平增加，与CD28竞争，代替CD28与B7结合，减少白细胞介素-2的产生和T细胞增殖活化（如图中下半部分所示）。
CTLA-4免疫通路的免疫抑制功能显然是把“双刃剑” ，CTLA-4通路抑制T细胞激活的后果是一方面能够调节T细胞激活的程度，避免自身免疫疾病的发生，另一方面又会让病原体或是癌细胞这些坏家伙有可乘之机。事实上，肿瘤的发生发展的确与T细胞激活不足有关系。那么，如果CTLA-4这个刹车系统被抑制， T细胞能否重新振作去猎杀癌细胞呢？

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