微生物?菌群研究和产业化的因果命门在哪里？请细看这5900字( 四 ) 产业化|宿主|

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图4. 色氨酸降解途径
酪氨酸衍生物
酪氨酸能够被肠道微生物分解为对甲酚【52】。对甲酚在结肠粘膜和肝脏中会被进一步转化为对甲酚硫酸盐。对甲酚硫酸盐和吲哚氧基硫酸盐的提高与 CKD 死亡率增加相关，并且对甲酚硫酸盐（但不包括吲哚氧基硫酸盐）与心血管事件风险的增加也有关【53】。
致病菌艰难梭菌中产生的对甲酚赋予了这种致病菌优于其他共生菌的生存优势（尤其是革兰氏阴性菌）【54】。因此，将细菌的对甲酚代谢途径作为目标或可改变微生物组成并改善肠道健康。
组氨酸衍生物
在细菌和人体中，传统的组氨酸降解会产生尿刊酸和谷氨酸。大约 50 年前，尿刊酸代谢产物咪唑丙酸就被认为是肠道不健康的标志。最近，研究发现了多种含有尿刊酸还原酶（UrdA）的细菌，并且发现在一些拟杆菌、疣微菌和产丁酸细菌中不存在 UrdA 【55】。由于尿刊酸是一种电子受体，所以在电子受体很少的环境中，可能含 UrdA 的细菌会更加丰富。
最近的研究发现咪唑丙酸在健康方面存在有害作用。首先，在二型糖尿病的样品中，咪唑丙酸的血浆浓度比在正常葡萄糖耐受的对照中高【55】。其次，咪唑丙酸与微生物多样性呈负相关【56】。第三，咪唑丙酸可以诱导小鼠中的葡萄糖不耐受，并且损害 IRS 介导的胰岛素信号【55】（图 3）。
咪唑丙酸的作用目前并没有表现出物种特异性，它在小鼠体内、鼠衍生的初级干细胞、人类胚胎肾细胞中均有类似作用（表 2）。
具有生物活性的脂质
肠道微生物也可能影响脂质的代谢，通过提高多不饱和脂肪酸的饱和度来产生一系列的脂肪酸（如共轭脂肪酸、羟基脂肪酸和含氧脂肪酸）【57】。 10-羟基-顺式-12-十八碳稀酸（HYA），是由微生物代谢产生的初始中间共轭亚油酸，发现具有阻止高脂饮食诱导的肥胖和葡萄糖不耐受作用【58】。
鞘脂类物质是结构膜的成分，也是真核生物中重要的信号分子。宿主产生的鞘磷脂比如神经酰胺、鞘磷脂、鞘氨醇，在其鞘氨基醇骨架上存在一个双键（4,5-反式双键）【59】。抑制这种双键的插入（导致饱和二氢神经酰胺的增多）可以解决小鼠肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗【60】。
有意思的是，细菌产的神经酰胺在鞘氨基醇骨架上不会有双键，因此，细菌的二氢神经酰胺水平是否在胰岛素敏感样品中较高以及是否会影响胰岛素信号，将会是一个有趣的研究。
拟杆菌衍生的鞘脂类对于维持肠道稳态具有关键作用【59】。脱氧鞘脂的 C1 位缺少一个羟基，不能被进一步代谢，因此一旦产生会被积累。脱氧鞘脂是胰岛 β 细胞的细胞毒性物质，并且血浆脱氧鞘磷脂水平已经成为 2 型糖尿病的风险预测物【61,62】。然而，微生物产生的脱氧鞘磷脂对糖尿病的具体作用还没有研究。
此外，还发现微生物产生的 N-oleoyl serinol 具有 GPCR 活性，而 GPCR 与胰岛素分泌有关。因此该物质也有可能是一个新的治疗靶点，但需要首先确定的是，这种代谢物的水平是否会因糖尿病状态的不同而不同。
多酚类物质
多酚类化合物可分为黄酮类化合物（黄酮醇、异黄酮类化合物、黄烷-3-醇类化合物、花青素-二丁烷类化合物）、酚酸类化合物、木脂素类化合物和芪类化合物（白藜芦醇）。
大部分膳食多酚类被微生物酶去糖基化、脱羟基化、去甲基化、减少碳碳双键并降解【63~66】。因此，微生物对黄酮类物质的降解作用可能降低富含黄酮类饮食的营养价值【67】。
但是微生物也能够通过产生多酚类衍生物，比如尿石素 A 和肠内脂，发挥潜在的益处。尿石素 A 是一种微生物衍生的代谢物，从天然多酚鞣花酸通过对一个内酯环脱羧并连续清除羟基形成【64,66】。
研究发现，尿石素 A 可以通过 AhR 激活增强小鼠中的肠道屏障（图 3），但是在一些人类细胞系中它是 AhR 的拮抗剂，抑制吲哚或者硫酸吲哚诱导的人体 AhR 活性（表 2）【68,69】。最近一项关于尿石素 A 的临床试验表明，补充尿石素 A 老年人的线粒体和细胞健康状况得到改善，并且安全性良好【70】。