微生物?菌群研究和产业化的因果命门在哪里？请细看这5900字( 三 ) 产业化|宿主|

细菌能够表达分解胆汁酸的胆汁盐水解酶，从而阻止胆汁酸在小肠中的吸收。未与牛磺酸或者甘氨酸结合的胆汁酸到达结肠时，它们会被肠道微生物进一步转化成为次级胆汁酸，次级胆汁酸的种类很多，其中最常见的是石胆酸和脱氧胆酸。
肠道菌闪烁梭菌（ Clostridium scindens ），可以产生次级胆汁酸，与艰难梭菌（ C. difficile ）感染的抑制相关【34】。另外，胆汁酸可以通过核法尼样 X 受体（FXR）和武田 G 蛋白偶联受体 5（TGR5 ，也称为 Gpbar1）传递信号，在控制宿主代谢方面具有一定潜能【35】。
氧化三甲胺
微生物代谢胆碱、卵磷脂、甜菜碱和左旋肉碱产生三甲胺（TMA）【36】。接着，三甲胺在肝脏中被黄素单加氧酶 3 氧化成为氧化三甲胺（TMAO）。 TMAO 与心血管代谢疾病比如动脉粥样硬化、二型糖尿病、心肌梗塞等有关【37,38】。
关于 TMAO 的一个矛盾之处在于：鱼类和海鲜含有一定量的 TMAO ，但是通常来讲这类食物具有保护心血管作用【30】。对于该矛盾，一个可能的解释是微生物的 TMA 产生会导致胆碱不足,从而通过影响 DNA 甲基化造成代谢疾病恶化，然而，通过饮食摄入的 TMAO 可能不会引起胆碱的不足或者可能不具有生物活性【40】。
此外另一个矛盾是，当高脂肪饮食小鼠规律摄入 TMAO 时，会造成小鼠的葡萄糖耐受性恶化，但是皮下注射 TMAO 却可以改善葡萄糖动态平衡和胰岛素分泌【41,42】。因此，仍需对 TMAO 的作用进一步研究。

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图 3. 微生物代谢物影响健康和疾病的机制
色氨酸衍生物
革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌中有一些微生物可以将色氨酸代谢产生多种产物（图 4），包括吲哚、吲哚乙酸、色胺、吲哚醛、吲哚乳酸和吲哚丙烯酸酯，其中部分衍生物可以激活受体 AhR 【7,43~45】。
在小鼠中，研究发现 AhR 的激活可以有效减轻炎症，维持肠道动态平衡【44,45】。然而， AhR 在肝脏中的过量表达和非微生物 AhR 激动剂 TCDD（2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin），会诱导正常饲料喂养小鼠发生肝脂肪变性【46】。
因此 AhR 激活不是绝对有益的，可能有环境和组织特异性效应。另外局部浓度是否足够激活目标受体也同样重要。
另外，研究还发现 AhR 的配体响应能力是具有种物种特异性的（表 2）：TCDD 对鼠的亲和力是人类 AhR 的 10 倍；吲哚只对人类 AhR 起作用；硫酸吲哚酚对人体 AhR 的作用比鼠中高 500 倍【48,49】。
此外，在人体中，通过 TCDD 延长 AhR 的活性与毒性反应相关，因此，通过微生物产生的色氨酸衍生物引发的 AhR 活性可能在人体中会产生毒性（与在小鼠中的报道相反）。
目前为止，唯一的特例是吲哚丙烯酸，它是唯一一种在人体和鼠衍生的细胞系中作用没有差异的物质。
吲哚丙酸（IPA）不是 AhR 的配体，它与降低二型糖尿病的风险相关，口服 IPA 的大鼠表现出葡萄糖代谢的改善【50,51】。 IPA 还会引起鼠中的抗炎症效果，但是在人体细胞中没有产生这种效果【45】。
除了 AhR 以外，小 RNA mir-181 被证实也是吲哚和其代谢物硫酸吲哚酚的靶标，因为这些代谢物表现出对 mir-181 表达的抑制。在高脂肪饮食小鼠中，吲哚能够有效预防肥胖【47】。而且，研究发现，至少在小鼠中，吲哚的这种益处与 AhR 和 mir-181 有关，但是在人体中尚不明确。
总之，上述结论提示我们在将色氨酸衍生物用于治疗之前，需要进一步阐明它在人体中的效果。