医学界风湿频道|如何破解「干燥综合征」治疗之困？艾拉莫德有望成为一味良剂！艾拉莫德治疗干燥综合征

艾拉莫德治疗干燥综合征，值得期待~口干舌燥、欲哭无泪、欲食难咽……被称为“人体旱灾”的干燥综合征（SS）让生活中许多人都十分困扰。它是继系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）的第三大慢性、系统性自身免疫性疾病，主要特征为外分泌腺受累，也可累及多器官、多系统，造成一系列功能障碍或病变，极大影响患者生活质量。目前对SS的临床诊治目标是对症缓解其症状，控制受损器官的活动性[1-2] ，但这无法从根本上改变疾病进展。在SS治疗领域，仍缺乏确切有效药物来干预。艾拉莫德（IGU）是一种新型改善病情抗风湿药物（DMARDs），已在日本和中国获批用于治疗活动性RA 。 2020年9月8日， IGU用于治疗原发性干燥综合征（pSS）的新药临床试验申请获得批准，有望成为第一个获批SS适应症的药物。今天，我们将围绕IGU治疗SS的机制基础和临床研究来进行分析和探讨。从19世纪末SS最早被描述以来，它的认识历程已超过一个世纪。但其发病机制目前尚未完全明了[3] ，就目前研究进展来看， SS可能的发病诱因主要有环境因素：现有研究倾向于一些病毒感染与SS发病相关，如EB病毒、巨细胞病毒、丙型和乙型肝炎病毒（HCV和HBV）、柯萨奇病毒等；
神经-内分泌网络的调节异常：SS患者较健康人群分泌的促肾上腺皮质激素和皮质醇不足，下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节异常促使患者相关症状的发生；而且SS多发生于绝经期妇女，提示性激素可能参与SS的发生。
以上可能的诱发因素共同作用于免疫系统，造成免疫功能的紊乱。如引起B细胞和T细胞异常活化、分泌相关细胞因子如干扰素（IFN）-γ、B细胞活化因子（BAFF）、白介素（IL）-17等继续作用于免疫细胞，促进其生长、增殖和成熟，持续激活免疫反应[5]；而自身抗体如抗Ro/SSA、抗La/SSB和抗M3毒蕈碱乙酰胆碱受体（M3R）抗体也参与到SS的发病机制，介导唾液腺的机能障碍、腺外损伤等[6] 。

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由于SS首发症状不典型、起病隐匿、患者临床表现各异，对其明确的诊断还有着一定困难。临床上经典的检查手段是唇腺活检和自身抗体的检测，而涎腺超声、腮腺动态显像等是近年来新的辅助检测方法，有助于SS的进一步诊断[8-10] 。目前SS尚无根治方法，也没有获批适应症的药物。临床上常用对症治疗，包括使用涎液和泪液改善口干眼干症状，使用非甾体抗炎镇痛药减轻肌肉、关节痛等，这虽然可以一定程度上缓解患者症状，但是不能真正缓解疾病进程，且对于其他重要脏器受累的患者疗效不佳[1] 。临床上也会应用免疫抑制和免疫调节剂进行全身性系统治疗，包括激素、羟氯喹、生物制剂或其他免疫抑制剂，进行系统改善，但效果都不够理想[2] ，因此， SS的治疗存在巨大的临床未满足的需求。机制契合：治疗SS？IGU潜力巨大！当前对SS治疗药物的探索研究正如火如荼地展开，多种化学药物和生物制剂正处在研发进展中。艾拉莫德（IGU）作为一种新型DMARD ，主要的作用机制与SS复杂的发病机制有很高契合度，具有治疗潜力：IGU可抑制B细胞分化、减少免疫球蛋白的分泌：鲍春德教授团队的研究显示， IGU可能通过调节蛋白激酶C/早期生长反应因子1（PKC/EGR1）途径，抑制B细胞分化为浆细胞，从而减少免疫球蛋白及抗体的产生[11]；【医学界风湿频道|如何破解「干燥综合征」治疗之困？艾拉莫德有望成为一味良剂！】

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图2：IGU通过抑制PKC和EGR1调控浆细胞分化[11]IGU抑制NF-κB和IL-17信号通路：日本研究者MKohno等研究证明， IGU可直接抑制NF-κB活性，抑制相关细胞因子、趋化因子的产生[14]；而南京大学徐强等人则证实， IGU还可在体内外抑制IL-17及其相关炎症因子的表达[15] 。在SS的发病机制中， IL-17与唇腺淋巴细胞浸润程度呈正相关，并与SS临床表现相关[16] 。 IGU可能通过影响IL-17信号通路而在SS的发病机制中发挥作用。 IGU可抑制IFN-γ等细胞因子：王梦涛等人在体外研究中证明， IGU对CD3+T细胞中IFN-γ的表达有抑制作用[17] ，而IFN被认为和SS的病情严重程度正相关，包括更高的EULAR干燥综合征疾病活动性指数评分（ESSDAI）评分、自身抗体水平升高以及高球蛋白血症等[5] 。前期已有多项临床研究表明[18-23] ， IGU能够有效改善pSS患者疾病活动度（如ESSDAI评分）、各项血清指标[免疫球蛋白IgG、IgM、IgA以及血沉（ESR）、类风湿因子（RF）]以及泪腺分泌功能（经SchirmerI试验检测）（表1）。表1以往IGU治疗SS的研究简介[18-23]