理性设计+生物合成助力天然产物药物研发( 二 ) 微生物次级代谢产物

----理性设计+生物合成助力天然产物药物研发//----

图1. 理性设计、生物制造活性显著提高的白黄菌素二聚化衍生物

白黄菌素（Alboflavomycins ， AFNs）是由白黄链霉菌313（Streptomyces alboflavus sp.313）产生的一类新型环六肽类抗生素。其结构与二聚化的环六肽类化合物chloptosin和himastatin的单体非常相似，都含有独特的吡咯吲哚环结构。初步测定显示白黄菌素具有中等抗菌和抗肿瘤作用，但还不足以作为候选药物进行开发。通过分析chloptosin和himastatin的单体和二聚化分子的构效关系，推测白黄菌素类抗生素如果能在吡咯吲哚芳香环上形成位置特异性的C5-C5?联芳基二聚化产物，其生物活性将会大大提高。但如此复杂的分子中，吡咯吲哚芳香环上位置特异性的联芳基二聚反应在化学上是极大的挑战。围绕这个设想，陈义华课题组研究人员解析了白黄菌素的生物合成途径，通过操作生物合成基因获得了多种白黄菌素的衍生物。同时，得益于微生物次级代谢丰富的多样性，挑选了识别类似环六肽底物的催化二聚化反应的P450酶ClpS和HmtS ，采用组合生物合成技术获得了两个C5-C5?位碳碳键连接的白黄菌素的联芳基二聚化衍生物5和8 。随后的活性测试证明，如同设计的一样， 5和8的抗菌和抗肿瘤活性相对单体（1和7）都大幅度地得到了提高，为白黄菌素类化合物的下一步研发奠定了坚实的基础。