理性设计+生物合成助力天然产物药物研发微生物次级代谢产物

微生物次级代谢产物，一般也称为微生物天然产物，是抗菌和抗肿瘤药物的重要来源。现代药物研发中，微生物天然产物很少直接作为药物使用，一般需要优化药理活性和成药性才能达到新药创制的要求。而药理活性是药物研发的基础和核心，是必要条件。通常情况下，如何提高活性是天然产物进入到新药研发流程首要解决的问题。目前采用的常规方法是构建天然产物的衍生物库，筛选活性显著提高的化合物进入后续研发流程。多种药物分子都是通过类似的方法得到的。但建库筛选费时、费力，大大增加了研发成本。

中国科学院微生物研究所陈义华课题组提出了基于构效关系和次级代谢多样性，通过理性设计和组合生物合成快速获得活性显著提示的天然产物的思路。他们以自主知识产权的环六肽类抗生素白黄菌素作为出发材料，基于白黄菌素类似物的构效关系研究，理性设计活性更优的二聚化的白黄菌素衍生物，并通过组合生物合成技术让微生物直接生产二聚化的白黄菌素，将白黄菌素类化合物的抗菌和抗肿瘤活性提高了10-100倍以上（达到纳摩尔级），大大推进了白黄菌素类天然产物药物的研发速度。