【ASCO壁报讨论直播】世和液体活检多代ALK TKI耐药研

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全球肿瘤领域最为权威的学术交流盛会——ASCO年会已于6月4日在万众瞩目下盛大召开。每年ASCO会前收到数千份摘要，每个领域或主要大癌种能被录用为Oral及Poster Discussion仅20余项，可谓重磅研究。可喜的是，世和基因重磅研究之一：Circulating tumor DNA to investigate resistance mechanism and clone evolution of ALK TKI treated lung adenocarcinoma(Abstract 3011)[1]入选本届ASCO Poster Discussion并由知名学者做在线口头分享！
该研究为宁波市第二医院与世和基因合作，采用世和一号?大Panel ，基于液体活检技术检测了116例使用ALK TKI治疗的晚期肺腺癌患者血浆标本，系统分析了一、二、三代ALK TKI不同顺序序贯治疗后的耐药突变分布及复合突变类型。
6月4日晚9点，摘要3011在Developmental Therapeutics-Molecularly Targeted Agents and Tumor Biology环节亮相。此环节共有12篇poster进行了口头壁报讨论， 3011是其中唯一一篇来自中国的研究，可谓意义重大。斯坦福大学医学院放射肿瘤科主任Max Diehn医生在线讲解了研究内容并点评了研究亮点。
研究亮点一、二概述
不同ALK TKI序贯治疗会增加ALK耐药突变的复杂性
三代同堂的ALK TKI极大丰富了ALK+NSCLC患者的序贯用药格局，然而获得性耐药却是靶向治疗中不可避免的问题。本研究基于世和一号?大Panel检测结果发现，随着ALK TKI治疗线数的增加，肿瘤产生了更多的ALK耐药点突变。
同时，突变也趋于复杂：克唑替尼耐药后，复合ALK突变频率仅为12.1%；使用两种ALK TKI耐药后，复合点突变频率上升为23.9%；三种或以上ALK TKI耐药后，这个比率高达47.4%（如图1），这也对应着临床治疗上更大的难度。

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研究亮点三

ALK耐药点突变的发生与ALK融合分型有关
【【ASCO壁报讨论直播】世和液体活检多代ALK TKI耐药研】所有ALK融合中EML4-ALK最为经典，如图2所示，本研究中属EML4-ALK v3(E6a/b;A20,49/116,42.2%)和EML4-ALK v1(E13;A20,37/116,31.9%)最为常见。患者经ALK TKI治疗进展后，常见继发性突变为ALK L1196M和G1202R 。 G1202R在v3组患者中比在v1组中发生率更高（25.8% vs 0%; P<.001），而L1196M在v1组比v3组更常见（20.8% vs 3.2%; P= .005）。
不同ALK融合亚型患者用药后倾向产生的继发耐药突变不同，而不同的ALK耐药突变对不同ALK TKI的敏感性存在差异，比如I1171T/N/S对色瑞替尼敏感，而F1174C则对阿来替尼敏感。因此，根据患者的突变情况选择敏感的TKI能够使患者获得更好的疗效。
传统IHC方法只能检测是否发生ALK融合， NGS方法则可以清楚报道具体变异方式。随着更多临床数据的积累，针对不同的原发ALK融合亚型，后续可以更加精准的制定临床治疗方案。