陈根:从自组织到干细胞,类器官驶向未来( 三 )
另一方面 , 类器官的培养可用于临床前癌症的治疗检测及药物药效和毒性测试 , 这可将肿瘤的遗传背景与药物反应相关联 。 来自同一患者健康组织的类器官的建立提供了通过筛选选择性杀死肿瘤细胞而又不损害健康细胞的化合物来开发毒性较小的药物的机会 。 自我更新的肝细胞类器官培养物可用于测试潜在新药的肝毒性 , 而这则是临床试验中药物失败的原因之一 。
事实上 , 自2016年起 , 类器官技术已被纳入临床试验中 , 截止到2020年9月 , 已有63起临床试验于FDA官方备案 , 其中更有8起临床试验的地点位于中国 , 这些临床试验的适应症包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、食管癌等 。
当然 , 尽管类器官的相关研究不断取得进展 , 人们也对它的前景产生了更多期待 。 但作为一项新生技术 , 类器官也仍存在局限 。 包括可重复性问题、不完善的细胞类型以及普遍缺乏成熟度的问题 , 都会限制其在研究细胞类型特异性相关的正常或疾病过程中的总体效应 。
就类器官的组织结构和功能而言 , 基于对广泛细胞类型可再生性方案的改进 , 类器官研究面临的其中一个挑战就是如何使细胞组织成足以支持各细胞类型之间功能相互作用的空间型态 。
本文插图
类器官的生长能力有限 , 当其超过一定大小时 , 很多细胞组织仍然是不成熟的 。 对大脑类器官来说 , 祖细胞区域的初步组织是共同特征 , 但有丝分裂后神经元外套膜的形成更具变数 , 主要神经元层的组织也并没有精确地再现 。 就目前而言 , 类器官仍然存在细胞结构组织的变异性和多能细胞系之间的大小差异 , 而这些都应该以原位人类皮质发育的细胞结构特征为基准 。
就类器官的保真性而言 , 尽管基因表达研究在解决细胞类型和状态方面有着前所未有的能力 , 能够帮助改善体外方法 , 但它们在捕获细胞特性的特征方面仍然存在局限性 。
细胞的特性的完善是由形态学、表观遗传状态、蛋白质和小RNA丰度、连接性、细胞器组成和分布以及功能参数等特征共同完成的 , 而不仅仅是转录组学所反映的 。 就此 , 目前对类器官的代谢和生理机能保真度的评估仍是困难重重 。
此外 , 就类器官的研究 , 现阶段类器官的研究仍存在很多问题 , 重复性和一致性是重大的瓶颈 。 这些问题的造成 , 很大程度上是由于过程控制的欠缺与行业标准的空白 。 类器官培养过程中人为因素的过多参与、自动化程度低导致因为系统偶然性造成的误差较大 。
同时 , 类器官检测手段十分匮乏 。 活体观察主要集中在形态学观察 , 断点观察集中在基于荧光的各类指标的检测 , 能够活体实时对类器官各项指标进行检测的光学、电化学等手段仍较为欠缺 。
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