Nature子刊：别急着清除阿尔茨海默病患者脑中的斑块！这些致密斑块可能具有保护性

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阿尔茨海默病（AD），也称为老年痴呆症，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床特征包括认知障碍（记忆障碍多为首发症状）、日常生活能力下降和精神行为异常等。它是继肿瘤、心、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。 β淀粉样蛋白在细胞之间积聚成斑块被认为是AD的一种典型的病理特征。此外， Aβ斑块可分为弥散性斑块和致密性斑块。弥散性斑块是松散组织的无定形云，超微结构显示致密性斑块由致密核心和外周较小的Aβ纤维（形似光晕）组成。目前AD的确切发病机制尚不明确，其中影响较广的是β类淀粉样蛋白级联假说。 AD患者为什么会出现认知功能障碍？该假说认为Aβ在脑内沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理过程又进一步促进Aβ沉积，从而形成一种级联式放大反应。 Aβ是脑内的正常产物，是淀粉样前体蛋白经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的，主要有Aβ1～40、Aβ1～42和Aβ1～43三种类型， Aβ42/43为β片层结构，疏水性强，容易沉积，具有神经毒性。正常情况下只有少量Aβ42/43 。在AD患者中，增多的Aβ42/43会引起以下病理改变：a. 在脑内沉积形成老年斑的核心，可以激活小胶质细胞，引发炎性反应；
b. 可以损害线粒体引起能量代谢障碍、氧自由基生成过多，导致氧化应激损害；
c. 可以激活细胞凋亡途径，介导细胞凋亡；
d. 还可以通过激活蛋白激酶，促进tau蛋白异常磷酸化；
e. Aβ还能损害胆碱能神经元，引起乙酰胆碱系统的病变。
这些病理改变又再促进Aβ生成增多和异常沉积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致临床认知功能障碍。首次证明：具有TAM受体的小胶质细胞可介导致密性斑块的形成最近，来自Salk研究所的一支科研团队在《自然》子刊Nature Immunology上发表论文[1] ，对淀粉样蛋白斑块的“毒性”提出了新的观点。
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图1：论文封面截图他们发现，通过TAM受体介导，小胶质细胞吞噬弥散Aβ形成致密性斑块，并将其转化为致密的聚集物后排出，形成致密性斑块（图2）。致密性斑块的形成，能限制有毒的斑块前体——Aβ寡聚体在整个大脑中的传播。借助这种方式，小胶质细胞可以清除细胞之间的碎片，作为应对神经炎症和神经退化的一种良性代偿。
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图2：TAM（Mer）信号传导可促进致密Aβ斑块积聚，并产生功能性后果颠覆认知：部分致密性斑块可能具有保护性！另外，这一研究也反驳了传统观点认为小胶质细胞可以吞噬Aβ、清除斑块的观点。相反地，小胶质细胞其实促进了致密性斑块的形成，是机体的一种保护机制。一方面，该研究可能部分解释了针对Aβ斑块的AD治疗药物（能分解致密斑块，而几乎没有改变Aβ多肽生成作用）在3期临床试验失败的原因，如Aducanumab和Crenezumab等。据文献报道，该类药物的失败率高达99.6% ，但是，这并不能说明β淀粉样蛋白是无害的。文章的作者Lemke教授在采访中也说道：“有人因为消除斑块的临床试验的相对失败，提出了反驳β淀粉样蛋白对大脑有害的观点。但我们主张， β淀粉样蛋白仍是有害的，但需要区分致密性斑块是否有害。 ”另一方面，该研究也可能部分解释了临床上病理Aβ沉积与其临床症状严重程度并非完全一致的现象。 Aβ斑块可以出现在认知功能正常的个体中，近40%的非痴呆老人可达到AD的神经病理学标准。也就是说，将来在检测斑块的同时，应该更详细的区分为弥散性还是致密性斑块。启示总之，弥散性斑块的有害程度可能大于致密性斑块，当机体趋向于将弥散斑块转化为致密性斑块时，对机体的损害相对减少。基于这一发现，研究团队为阿尔茨海默病的治疗提出了一个新的方向，例如提高小胶质细胞上TAM受体的表达，从而加速小胶质细胞将弥散Aβ转化为致密性斑块的过程。此外，这更提示我们应该从源头上抑制Aβ的生成，将药物研发的重点放在疾病早期时抑制Aβ形成，而不是斑块形成后的清除。参考文献：