“不可成药靶点”成历史：FDA加速批准全球首款KRAS靶点药物

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排版 | 水成文 2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准安进公司（Amgen）开发的Lumakras（sotorasib ， AMG510）上市，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者。RAS（KRAS ， NRAS和HRAS）是癌症中最常见的突变基因家族。 KRAS突变是已知的三种最致命的癌症——肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌的重要驱动因素。三十多年来，抑制RAS驱动的肿瘤发生的有效疗法的发展一直停滞不前，因此RAS一度被认为是“不可成药靶点” 。但是，在2019年ASCO大会上，安进公司宣布了其研发的靶向KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌的抑制剂AMG 510（Sotorasib）效果显著，对10位KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌患者的疾病控制率达90% ，有效率达50％。数据一经公布，引起世界轰动。 RAS不可成药的观点被成功动摇。
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2020年12月9日，安进宣布，美国FDA已授予其在研KRAS G12C抑制剂AMG 510（Sotorasib）突破性疗法认定，并采取实时审评（RTOR）以加快审评进度，用于治疗局部晚期或转移性携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2020年12月16日，安进宣布向FDA递交AMG 510（Sotorasib）的上市申请，用于治疗KRAS G12C突变的晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
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RAS突变与癌症RAS突变是许多癌症类型的遗传驱动因素，包括结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、肺腺癌（LUAD ，非小细胞肺癌的亚型），以及黑色素瘤和某些血液系统癌症。尽管这些肿瘤类型是由RAS突变驱动的，但是RAS突变的同工型（KRAS、NRAS、HRAS）、密码子和频率因组织类型而异。具体说来， 32%的肺腺癌（LUAD）， 86%的胰腺导管腺癌（PDAC）和41％的结直肠癌（CRC）是由KRAS突变驱动的，这些突变主要发生在第12位密码子处。29％的黑色素瘤是由NRAS突变驱动的，与KRAS不同，这些突变发生在第61位密码子上处。相比之下， HRAS突变的发生频率比KRAS或NRAS中的突变少， 5%的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和6%的膀胱癌是由HRAS突变驱动的，这些突变发生在第12或61位密码子处。
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RAS突变肿瘤抑制剂的临床开发
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总的来说， RAS靶向疗法AMG510的上市，将是一个激动人心的时刻，让我们对成功治疗RAS突变癌症重新燃起了希望。在研KRAS抑制剂全球在研KRAS抑制剂（药智网早前数据，不完全统计）