自免 | 多发性硬化症在研药物概述( 二 )

SIP受体调节剂

芬戈莫德(Gilenya；Novartis)是第一个鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)调节剂，通过与淋巴细胞的S1P1亚型受体结合防止其进入中枢神经系统。 2010年被FDA批准用于RMS的一线治疗，也是首个被批准的口服缓解药，还是用于治疗10岁以上的儿童和青少年的唯一药物。它可能会加速淋巴细胞归巢至淋巴结，以此避免破坏中枢神经系统，有证据表明和干扰素的作用机制类似。与芬戈莫德类似，诺华的西尼莫德(Mayzent)在2019年被FDA批准用于治疗复发型MS ，包括临床孤立综合征，复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病；百时施贵宝的奥扎尼莫德(Zeposia)在2020年被FDA批准用于治疗成人复发型的MS；强生詹森制药的庞西莫德(Ponvory)则在今年3月被FDA批准。该类药物均会产生视力模糊，肝脏问题或感染等副反应。

B细胞CD20

B细胞的清除能够阻断其从外周进入中枢神经系统的过程，以此减少B细胞向T细胞的抗原呈递，调节B细胞促炎性因子的分泌，并减少活化和分化为能分泌免疫球蛋白的浆母细胞。
2017年奥瑞珠单抗(Ocrevus；Roche/Genentech)获批，选择性清除特异性表达CD20的B细胞，并保持原有的体液免疫能力和B细胞再生能力，对于进展型MS能够降低发作，对于原发-进展型则延缓疾病恶化。
同样靶向B细胞CD20的利妥昔单抗，对于RMS以及PPMS都有类似效果，奥法木单抗(Kesimpta)则在2020年获FDA批准作为皮下注射药物治疗RMS ，包括临床孤立综合征，复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。
在过去的十年中，人们对于MS病理生理学的概念逐渐发生变化，从早期认为主要是T细胞介导的自身免疫性疾病，到建立B细胞同样是重要角色的理解。
除了CD20 ，在研药物还包括CD19 ， CD38等。尤其对于T细胞及B细胞，目前主要靶向的抗原有T-11的CD2 ， T-12的CD6 ， T-4的CD4等，针对于免疫细胞的其他潜在靶点也处于开发中。
2014年FDA批准阿仑单抗(Lemtrada)上市，靶向CD52消除T细胞和B细胞以及单核细胞来源的树突状细胞。
2016年FDA批准达克珠单抗(Zinbryta)上市，通过与白介素2受体CD25的α亚基结合调节其信号传导，从而导致CD56的杀伤细胞的扩展，以沉默T淋巴细胞，用于治疗复发性MS 。
单抗药物能够有效靶向特异性抗原，减少由于脱靶和药物相互作用所带来的副反应。但，单抗药物也可能会影响整个免疫系统，包括药物注射所带来的输液相关反应(Infusion-related reactions， IRRs)以及相关的细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome ,CRS) 。即使是某些完全人源化的单抗，也会在输液中引起过敏反应等副反应，比如肠道问题，易于感染，乏力，情绪焦虑等。