自免 | 多发性硬化症在研药物概述

作者：柏思荟
多发性硬化症(Multiple Sclerosis ,MS) ，是一种慢性的自身免疫疾病，大多由于血脑屏障破坏，自身免疫细胞渗透并攻击中枢神经系统，包括T细胞， B细胞或其他淋巴细胞，引起炎症，脱髓鞘，进而削弱受损神经的信号传导，临床症状表现为感觉障碍，视力下降，肌肉无力，认知功能下降等。目前尚不清楚具体成因，但很有可能是基因和环境因素共同作用的结果，包括免疫基因HLA ， IL2 ， IL7R等，吸烟，受病毒感染而引发的免疫反应等。
根据疾病进程，在诊断初期， 80%以上的患者为复发-缓解型(Relapsing–remitting MS, RRMS) ，即通常在复发或恶化后会经历部分或完全恢复的时期，在恢复期全部症状消失或者部分持续；其中30-40%的患者在几年后会复发频率降低，病情持续恶化，进一步发展为继发-进展型(Secondary progressive MS, SPMS) ，表现为炎症减少，神经退化严重。还有约10%的患者一开始便是原发-进展型(Primary progressive, PPMS)等。目前FDA已批准多种临床用药，几乎所有上市药物都是针对于最常见的复发-缓解型，大概占90%的比例，通常侧重于减缓疾病进展恶化，缓解相关症状，减少复发频率，也就是疾病修正治疗(Disease-modifying therapies , DMTs) ，尚且无法达到彻底治愈。
在研药物与靶点：单抗成为主流
当前全球获批MS的药物大概十几个，除了早期上市的醋酸格拉替雷，干扰素等，单抗药物则是最近几年研发的主流方向，它能够准确靶向参与病理过程中T细胞或B细胞的特定表达蛋白，对抗自我免疫疾病以及所带来的炎症。

干扰素IFN-β

I类干扰素，通过下调抗原细胞的MHC表达，降低促炎合增加抗炎细胞因子，抑制T细胞增殖，并阻止免疫细胞向中枢神经系统转移，有较好的耐受性，但是也可能在注射部位产生疼痛或者泛红，甚至类似流感症状。干扰素作为首选的一线治疗方案，包括干扰素-β1a(Avonex, Rebif) ，干扰素-β1b(Betaseron, Extavia) ，聚乙二醇干扰素-β1a(Plegridy) 。其中干扰素-β1b在1993年被批准作为首个免疫疗法。

α整合素

整合素是淋巴细胞表面的蛋白，参与其从内皮细胞向中枢神经系统转移。那他珠单抗(Tysabri)作为α4β1整合素的抑制剂，能够阻止淋巴细胞到达中枢神经系统，能够有效针对RMS 。 2004年被FDA批准，因为产生进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy ,PML)而被短暂禁用， 2006年经过重新评估后重返市场，但仍然是它主要的副反应，可能是由John Cunningham病毒引起。

Nrf2激活剂

Nrf2作为重要的转录因子，参与DNA合成。富马酸盐，包括富马酸二甲酯(Tecfidera) ，富马酸单甲酯 (Bafiertam)等，作为转录因子Nrf2的激活剂，通过增强DNA合成能力减少氧化应激产生的损伤。 2020年FDA批准Banner的Bafiertam释放胶囊用于MS 。同样会产生严重的过敏反应，或者PML 。