全球首个KRAS-G12C突变肺癌靶向疗法Lumakras获FDA批准

2021年05月28日，安进（AMGEN）宣布美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras（Sotorasib）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。 Lumakras基于总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）数据获得加速批准，针对该适应症的持续批准将取决于验证性临床试验中对临床益处的验证和描述。
在批准Lumakras的同时， FDA还批准了2款伴随诊断产品
QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR试剂盒（QIAGEN GmbH公司）和Guardant360 CDx（Guardant Health公司）。 QIAGEN GmbH公司的产品检测肿瘤组织、Guardant Health公司的产品用于检测血浆样本，以确定Lumakras是否适合患者治疗。如果在血浆样本中没有检测到突变，则应对患者肿瘤进行检测。

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KRAS-G12C突变非小细胞肺癌

NSCLC患者含有原癌基因突变，其中KRAS是最常见的突变基因，而KRAS突变中有一半为KRAS G12C突变，占NSCLC患者的13%左右，即8个NSCLC患者中有一个即为KRAS G12C突变。
KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。其中， KRAS G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于~13%的肺腺癌， ~3%的结直肠癌、~2%的子宫癌和~1%的间皮瘤中，胰腺癌(
首个KRAS-G12C突变肺癌靶向疗法作用机制
Sotorasib是在长达40多年KRAS突变癌蛋白研究之后，全球首个成药的KRAS G12C抑制剂。 Lumakras化学名为Sotorasib ，中文名为索托拉西布，前称AMG 510 ，其是一种小分子，旨在与KRAS G12C 结合，将蛋白质锁定在非活性状态，防止其发送驱动不受控制的细胞生长的信号。该药物的靶向方法不会影响未突变的 KRAS蛋白。

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II期CodeBreaK 100研究

此次批准，基于II期CodeBreaK 100研究中晚期NSCLC患者队列的阳性结果。该研究是迄今为止在携带KRAS G12C的患者群体中开展的最大规模的临床试验。来自124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者队列的数据显示， Lumakras具有良好的疗效和耐受性。
该队列中，
每日口服一次960mg Lumakras治疗的客观缓解率（ORR ，肿瘤体积缩小≥30%的患者比例）为36%（95%CI:28-45）
、81%（95%CI:73-87）的患者实现疾病控制（达到完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月的患者比例）。
中位缓解持续时间（DoR）为10个月。
最常见的不良反应(≥20%）为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽。 9%的患者出现了导致永久停药的不良反应。