SCLC患者接受二甲双胍联合纳武利尤单抗治疗，肿瘤竟显著缩小？丨病例分享( 二 )

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图1 二甲双胍联合治疗靶病变CT变化

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图2二甲双胍联合治疗非靶病变CT变化

讨论

该病例是首个报道针对SCLC PD-1治疗耐药后采用二甲双胍+纳武利尤单抗治疗方案的病例，显示出了长达6个月的持续抗肿瘤活性，疗效达到PR 。在二甲双胍治疗前，患者的病情在手术、化学辐射治疗和免疫治疗后显示出多方面的进展。
近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）在各癌种的治疗中显示出良好的疗效，但是对于起耐药机制却还需进一步探索，目前研究的重点是确定新的组合方法来提高肿瘤免疫原性和克服ICIs的耐药性。

大量的回顾性和临床前研究已经证明二甲双胍的抗癌特性，以及可能降低癌症的发病风险。肿瘤缺氧是产生耐药性的原因之一，肿瘤缺氧环境激活的信号与PD-1阻断敏感性降低有关。而二甲双胍可抑制小鼠肿瘤细胞耗氧，减少肿瘤内缺氧，这同时也表明二甲双胍可以提高PD-1抑制剂的敏感性。
张真发教授点评：

1二甲双胍抗肿瘤作用有待进一步验证二甲双胍是一个比较神奇的药物，一直被广泛应用于2型糖尿病的治疗，近期很多学者也发现了它抗肿瘤的作用。二甲双胍抗肿瘤的机制主要为激活AMPK信号通路，导致PD-L1蛋白195号位上的丝氨酸磷酸化，从而降解PD-L1 ，间接起到了抗肿瘤的作用。目前观察到许多个例使用二甲双胍显示出较好的疗效，有部分患者的PFS得到延长，还有一部分患者肿瘤病灶缩小，但是目前临床研究中二甲双胍的抗肿瘤作用并没有观察到显著的统计学差异。总体而言，目前的研究纳入的病例数较少，有待进一步开展大样本临床研究以确定二甲双胍的抗肿瘤作用。

2免疫治疗突破化疗OS获益，重塑SCLC一线治疗新标准免疫治疗近些年来在肿瘤领域的应用十分广泛，也包括了SCLC的诊疗。免疫治疗在SCLC诊疗领域有两个比较著名的研究，首先是IMpower133研究，对比了阿替利珠单抗联合化疗和单独使用化疗的疗效，结果显示联合治疗组OS延长了2个月，死亡风险降低了30% 。
IMpower133研究是近三十年来SCLC诊疗领域首次获得OS获益的里程碑式的研究，基于这项研究，美国FDA和国家食品药品监督管理局批准了阿替利珠单抗一线治疗SCLC 。

第二是CASPIAN研究，探索抗PD-L1抗体度伐利尤单抗和抗CTLA-4抗体Tremelimumab联合化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。度伐利尤单抗联合化疗组对比单纯化疗组延长了近3个月的OS（13.0个月vs10.3个月），并且降低了27%的死亡风险。单纯化疗组的12个月OS率为39.8% ，而度伐利尤单抗联合化疗组为53.7% ，提高了13.9% 。单纯化疗组的ORR为57.6% ，度伐利尤单抗联合化疗组为67.9% ，提高了10.3% 。这两项研究结果显示，免疫治疗对于SCLC的一线治疗具有较大的应用价值。