学术经纬|40年等待终成正果！大分子突破血脑屏障，科学家们取得重要进展

▎药明康德内容团队编辑
本周，《科学》子刊《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）同期报道了两篇由Denali Therapeutics公司发表的研究论文。论文中，这家生物技术公司介绍了一种全新的技术，能帮助大分子突破血脑屏障，进入大脑。这也意味着在40多年的不断尝试下，我们终于取得了可喜的进展。

本文插图
【学术经纬|40年等待终成正果！大分子突破血脑屏障，科学家们取得重要进展】

本文插图
神秘的大脑屏障
说到血脑屏障的历史，还要追溯到100多年前。当时，后来的诺奖得主保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在研究如何用染料给不同的组织和器官染色。他发现在注射染料后，一些动物全身的器官都被染上了颜色，唯独大脑是个例外。他把原因简单地归于大脑的吸收力不够。

本文插图
▲ 保罗·埃尔利希教授（图片来源：Harris & Ewing / Public domain）
后来，他的一位学生做了另外一项实验，直接将染料注射进了动物大脑的脑脊液中。这一次，他观察到了截然相反的结果：脑组织被完美地染上了色，但身体其他部分却没有被染上色。
基于这些发现，当时的科学家们推断，在中枢神经系统和身体的其他部位之间，存在某种神秘的屏障，阻止了物质的自由流通。起初，人们以为屏障效应是血管造成的。而如今我们知道，血脑屏障由紧密相连的内皮细胞组成。
由于血脑屏障的存在，很多生物大分子无法从血液循环中进入大脑，从而限制了许多药物的使用——如果它们无法进入大脑，自然也就无法治疗大脑里的疾病。
自此之后，许多科学家们就在探索突破血脑屏障的方法。这一探索，就是几十年的时间。
特洛伊木马
在上世纪80年代，华盛顿大学（University of Washington）的威廉·班克斯（William Banks）教授提出了一个“特洛伊木马”式的设想。

本文插图
▲ 一些科学家期望用特洛伊木马的方式，把药物大分子送进大脑里（图片来源：after the Vergilius Vaticanus / Public domain）
我们已经知道一些特定的大分子，能够通过结合血脑屏障上的特定受体，被运送到大脑内。这个发现给科学家们带来了启发——如果我们把一些抗体/抗体片段连接到具有治疗潜力的大分子上，这些抗体/抗体片段又恰好能结合血脑屏障上的特定受体，我们是否就能暗渡陈仓，把这些大分子偷偷送入大脑内呢？
这个策略听起来很简单，实行起来却非常困难。 40年过去了，人们至今没有在探索中取得成功。班克斯教授在美国化学会旗下的C&EN杂志的报道中说：“我有时在想， ‘特洛伊木马’的设想，可能引诱药企们走进了死胡同。 ”
而这两篇发表在《科学》子刊上的论文则表明，这条死胡同走通了。
搭便车的技术
我们说回Denali Therapeutics公司。该公司的创始人Ryan Watts博士曾在基因泰克（Genentech）公司领导神经科学领域方面的研究，将大分子突破血脑屏障，也是他为之努力了10多年的方向。

本文插图
在第一篇论文里，该公司的研究人员们开发了一种新型的技术。它们使用了抗体的Fc片段，并不断诱导它们发生突变，直到它能结合血脑屏障上的“运铁蛋白受体” （transferrin receptor）。顾名思义，在通常情况下，这种受体负责把含有铁的“运铁蛋白”运输进大脑。