「呼吸界」应颂敏、沈华浩团队发现损伤DNA分配的奥秘( 二 ) 如果要将正在

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依赖于ATR/CHK1信号通路的损伤染色体非随机分配最终导致了子代细胞的不同命运
黑猫还是白猫？复制压力让细胞出错
我们知道，人体内有23对染色体，每一对染色体的分配概率都是二分之一。如果没有一种高效的调控机制，所有的23对染色体均发生非随机分配的概率就是2的23次方分之一，这个机率是非常小的。这也是不对称分配现象难以被我们观察到、研究透的原因之一。
【「呼吸界」应颂敏、沈华浩团队发现损伤DNA分配的奥秘】课题组成员说，在100个细胞中，大约有个位数的细胞处于分裂进行式，而正在分裂的大部分又是随机分配的，这样估算下来，大概要观察成千上万个细胞才能看到一个处于非随机分配中的细胞。「这是非常大的工作量。同学们在暗房里用共聚焦显微镜观察，常常一呆就是一整天。」
而要发生非随机分配还有一个前提条件，就是染色体出现损伤而且在细胞分裂之前没有被修复。那么染色体损伤一般在什么情况下会出现呢？课题组成员说，在DNA复制过程中，会出现各种情况，就像俄罗斯方块那样不是所有地方都是严丝合缝的，可能这里出现一个错位，那里又有一格是空着的。还有， DNA末端的端粒部分特别不容易复制，一旦复制不好就会出现损伤。这种复制障碍被称为复制压力。一些细小的损伤在非随机分配后聚沙成塔，导致受累细胞DNA伤痕遍布，「就像两只双胞胎的猫，一只是白猫，一只是黑猫，具有很明显的差异。」
内部因素如肿瘤原癌基因的激活、外部因素如影响DNA复制的化学药物等也都会造成DNA损伤。当这些损伤没有被完美修复的时候就可能会触发不对称分配。
在正常细胞中，非随机分配相当于是筑起了生命繁衍的一道最后防线，保证把完好的染色体信息一代代传递下去。而在肿瘤细胞中，非随机分配则可能起到了利好肿瘤生长的作用。如果能够掌握非随机分配的发生机制，就能让我们更深刻地理解肿瘤快速增殖和耐药的原因，为肿瘤精准治疗提供潜在的靶向方案。

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应颂敏教授与课题组成员
开辟新领域，对生命奥秘的再认识
那么这种非随机分配是如何产生的呢？研究人员认为，从原理上看，首先是细胞要识别出染色体复制有无问题，如果发现有问题，再下达非随机分配的信号并开展分离，最后将有损伤的染色体尽可能地完全隔离开。但这「三步曲」究竟是怎样发生的，课题组还没有解开最终的谜团。
不过，课题组有另外一个重要的发现。他们在实验中对多条信号通路进行了筛查，结果发现，通过调控ATR/CHK1这条通路，可以在一定程度上控制非随机分配的发生。
「ATR/CHK1通路肯定在这三步曲中起了作用，但是究竟如何起作用还不清楚。」课题组成员说，此前ATR/CHK1已经在临床上作为肿瘤靶向治疗的靶点，多个化合物均在临床试验。因此相关研究为明晰肿瘤发生机制和精准靶向治疗提供了新的理论依据。
应颂敏认为，这项研究成果最重要的是给大家提供了一种新的研究视角。「自然界的生命体是非常智慧的。细胞一旦出现损伤，都会先进行修复，实在修复不好，还会有最后一道防线，就是通过非随机分离来隔离受损部分，以保证整个群体的利益最大化。」这也正是课题组七年以来一直孜孜探索的原因。
正如文章的匿名评审专家所说，这项工作开辟了一个新的领域，之后各个相关领域的科学家可以从不同视角来跟进验证并进一步开展深入研究。
文字采访人员：吴雅兰、柯溢能；摄影采访人员：卢绍庆（部分图片由课题组提供）
本文完
排版：Jerry