[肿瘤医学论坛精华荟]复发性卵巢癌的药物治疗及进展( 三 )

2.2.2聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）
抑制剂PARP抑制剂通过与PARP的结合位点特异性结合，导致PARP不能从DNA受损部位释放，从而阻止DNA的损伤修复。尤其是在BRCA1/2基因突变的细胞中，另一种修复途径即同源重组修复（HRR）功能失常， PARP抑制剂可靶向杀死HRR缺陷（HRD）的肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用，却不对正常细胞产生影响。 PARP抑制剂主要包括：奥拉帕尼（Olaparib）、卢卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）和维利帕利（Veliparib）， PARP抑制剂用于ROC适应症为铂敏感ROC 。
Olaparib在2014年被美国食品药品管理局(FDA)批准上市。 Ledermann等人进行了一项II期临床试验，将2008年8月28日-2010年2月9日收集的265名铂敏感ROC患者随机分到Olaparib组和安慰剂组中， Olaparib组PFS明显延长（8.4月vs.4.8月， HR=0.35 ， P＜0.001) ，亚组分析显示无论是突变型BRCA（BRCAm）组还是野生型BRCA（BRCAwt）组，与安慰剂组相比Olaparib组患者的PFS均延长，但相对于BRCAwt组， BRCAm组PFS延长程度更大，即BRCA突变组临床获益更大。数据分析截止到2015年9月30日， 74例BRCAm患者中有11例（15%）接受了Olaparib维持治疗5年或更长时间。虽然总生存期未达到统计学显著性， Olaparib单药维持治疗BRCA突变的铂敏感ROC患者有更长的总生存期。以上数据表明Olaparib单药维持治疗能够延长铂敏感ROC的PFS ，在BRCA突变的铂敏感ROC患者中作用更显著。另一项多中心临床试验研究表明对于铂敏感ROC患者来说Olaparib联合化疗较单纯化疗有更长的PFS ，尤其是在BRCAm患者中。在此基础上，一项III期临床试验（SOLO-2）中将铂敏感ROC患者分别选择Olaparib和安慰剂治疗，试验结果表明无论是研究者评估还是独立盲法中心评审(BICR)评估， Olaparib组患者的PFS都明显高于安慰剂组。基于上述研究， 2017年8月FDA批准了Olaparib用于BRCA突变的铂敏感ROC的维持治疗。此外，一项Ⅲ期临床研究(SOLO-1)纳入391例新诊断的分期III～IV期,携带BRCA1/2突变,初始含铂化疗后的卵巢癌患者，按2∶1分别接受Olaparib或安慰剂维持治疗。结果显示相比安慰剂,Olaparib组疾病进展或死亡风险显著下降达70%,两组患者的3年无进展生存率分别为60%和27%,差异有统计学意义(HR=0.30,P<0.001) ，研究表明：与安慰剂相比在铂类化疗后使用Olaparib维持治疗对新诊断为晚期卵巢癌和BRCA1/2的妇女的无进展生存有较大益处。 2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）口头公布了III期临床试验（SOLO-3）的研究结果，比较Olaparib与化疗用于治疗生殖系BRCA1/2突变、既往接受过二线或多线化疗治疗的晚期卵巢癌患者的效果。结果显示：Olaparib组与化疗组的ORR分别为72.2%和51.4%（P=0.002），与化疗治疗相比， Olaparib中位PFS达13.4个月，较化疗组延长4个多月（P=0.013），该试验证实了对于二次或多次化疗没有显著疗效的患者，使用Olaparib单药治疗仍可延长无进展生存期。
Rucaparib是一种口服的小分子PARP抑制剂，对PARP的抑制作用较Olaparib和Niraparib强。一项II期临床试验中BRCA突变的铂敏感ROC患者口服Rucaparib的ORR为59.5% 。 ARIEL2试验结果表明Rucaparib对于BRCA基因突变的铂敏感ROC治疗效果更好。基于上述两项试验的研究结果， Rucaparib2016年12月被FDA批准用于BRCA突变的铂敏感ROC 。随后，为了进一步验证这一结果，一项多中心III期临床试验ARIEL3试验将564例BRCA突变的铂敏感ROC患者分为Rucaparib和安慰剂治疗， Rucaparib组的PFS显著长于安慰剂组（16.6月VS5.4月,P＜0.0001）。这项试验再次证明了Rucaparib对于BRCA突变的铂敏感ROC患者具有显著疗效。
Niraparib是FDA批准的第三个PARP抑制剂，由于没有BRCA突变和HRD的限定，相对于Olaparib和Rucaparib来说， Niraparib应用范围更广。一项随机III期临床试验（NOVA试验）将533铂敏感ROC患者随机分为Niraparib组和安慰剂组，根据BRCA基因突变将受试者分为生殖系（gBRCA）突变组和非BRCA突变组，后者又包括HRD阳性和阴性组。研究结果表明：Niraparib组较安慰剂组的PFS明显延长（11.3月vs 4.7月,P＜0.001）。亚组分析结果显示：gBRCA突变组中Niraparib组PFS显著高于安慰剂组(21.0月vs 5.5月， P＜0.001);HRD阳性患者中Niraparib组较安慰剂组PFS延长9.1个月（12.9月VS 3.8月,P＜0.001) ，整个非gBRCA突变组中两者PFS分别为9.3月和3.9月(P＜0.001) 。 NOVA试验表明不管是否存在BRCA突变及HRD ， Niraparib均显著延长PFS ，所以Niraparib是目前唯一一个无需进行基因检测即可用于临床的PARP抑制剂，这在一定程度上减轻了患者的经济负担。 2019年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Oncology ， EMSO）上公布的一项关于Niraparib的III期临床试验GOG-3012[34]共纳入了733例接受一线铂类化疗后且复发风险较高的卵巢癌患者，随机分成研究组（Niraparib维持治疗）与对照组（安慰剂维持治疗），根据基因测试结果将受试者分为BRCA突变组（BRCAm）和BRCA野生组（BRCAwt），后者可分为HRD阳性组（HRD+）和阴性组（HRD-）。在总体人群中，研究组较对照组PFS延长了5.6个月（13.8月VS8.2月， P＜0.001），在HRD人群中，研究组较对照组PFS提高了11.5个月（21.9月VS10.4月， P＜0.001）。亚组分析结果表明：BRCAm组、HRD+/BRCAwt组、HRD-组：单药使用Niraparib进行维持治疗分别使疾病进展风险下降60%（HR=0.40,P＜0.001）、50%（HR=0.50,P=0.006）和32%（HR=0.68 ， P=0.02）。以上研究表明Niraparib在所有人群中均能获益，其中BRCAm患者获益最大，其次是HRD+/BRCA患者， HRD-患者也能将疾病进展风险降低32% ， Niraparib维持治疗可显著降低高复发风险的卵巢癌患者的疾病进展的风险，这对于延缓初始治疗的卵巢癌复发有很大意义。