[肿瘤医学论坛精华荟]复发性卵巢癌的药物治疗及进展( 二 )

贝伐单抗是目前研究最多的抗血管生成药物，是一种可特异性结合VEGF并阻碍VEGF与其受体相互作用的单克隆抗体，可使肿瘤的血管结构正常化，促进化疗药物到达肿瘤组织，二者协同发挥抗肿瘤作用。目前BV已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于卵巢癌的初始治疗及复发治疗。 OCEANS试验将484例铂敏感ROC患者分为BV组与安慰剂组，结果显示BV组中位PFS较安慰剂组延长4个月（12.4月VS.8.4月， P＜0.0001），客观缓解率（ORR）高于安慰剂组（78.5%VS.57.4% ， P＜0.0001）。另一项III期临床试验GOG-O213将铂敏感ROC分别用BV联合化疗并后续维持治疗；对照组选择安慰剂，研究结果表明：校正数据后BV组OS较对照组明显延长（42.2月VS.37.3月， P=0.0447）， PFS延长3.4个月（13.8月VS.10.4月， P＜0.0001）；AURELIA试验将铂耐药ROC随机分为两组：单药组（单纯化疗）和联合组（化疗联合BV）；研究结果显示：联合组75%的患者出现疾病进展，而单药组为91%；联合组中位PFS较单药组延长3.3个月（6.7月VS.3.4月， P＜0.001），两组的ORR分别为27.3%和11.8% ，虽然联合组较单药组中位OS延长（16.6月VS13.3月），但差异无统计学意义（P＜0.174）。一项III期试验证明对于有BV应用史的铂敏感ROC患者，再次含铂联合化疗的基础上联合BV较不联合BV的中位PFS延长4个月（11.8月VS.8.8月， P＜0.001) ，但二者的中位OS并没有延长（26.7月VS.27.1月) 。上述试验说明BV是ROC患者的首选，尤其是ROC并发腹水者，无论在铂敏感或铂耐药ROC患者中均有效，且对于有过BV治疗史的ROC患者再次治疗使用化疗联合BV较单纯化疗仍有更长的PFS 。
TKI是一种通过抑制VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,c-kit等多靶点的抗血管生成药物，可以对血管生成信号通路中新发现的成纤维细胞生长因子，血小板衍生的生长因子产生抑制作用，多靶点的抑制血管信号生成通路可能避免单一通路治疗的耐药性，代表药物为帕唑帕尼（pazopanib）和西地尼布（Cediranib）。一项II期临床试验将74例铂耐药ROC随机分为两组，给予紫杉醇联合或不联合pazopanib ， pazopanib组PFS较对照组延长（6.3月VS.3.5月， P=0.0008）， pazopanib组较对照组中位OS延长（18.7月VS.14.8月），由此可见，紫杉醇联合pazopanib可延长铂耐药ROC的PFS ，使生存获得更大受益。此外，一项I期临床试验发现,pazopanib联合环磷酰胺对铂耐药ROC患者有效,待进一步的临床试验证实。
Cediranib是有效的多靶点VEGFR抑制剂。为了探究Cediranib在ROC治疗中的有效性，一项II期临床试验共纳入74名ROC患者，分为铂敏感组和铂耐药组，两组患者一线化疗后使用Cediranib维持治疗，两组中位PFS分别为7.2个月和3.7个月（p＝0.02），两组中位OS分别为27.7月和11.9月（p＝0.02）。在铂敏感患者中26%部分缓解（PR）和51%疾病稳定（SD）的患者，总体临床获益为77% 。在铂耐药患者中，仅有66%SD ，无PR ，两组之间的反应差异可能提示铂耐药ROC患者更具有侵袭性疾病。 III期临床试验ICON6显示对于铂敏感ROC患者来说化疗同时及维持治疗均口服Cediranib较化疗联合安慰剂对照的中位PFS延长（11.0月VS.8.7月），实验表明PFS延长得益于化疗后Cediranib的持续治疗。由此可见， Cediranib对于铂敏感ROC是一种新的治疗选择。 Cediranib对ROC患者PFS的延长与BV报道的相似，但相对静脉注射BV ，口服药物更容易给予。以上两项实验说明Cediranib维持治疗对于ROC治疗有效，相对于铂耐药ROC ， Cediranib对铂敏感ROC的治疗有更显著的优势。
Trebananib是一种不同于抗VEGF的新型血管生成抑制剂，本质是重组肽-Fc融合蛋白，阻碍了血管生成素1,2与TIE2受体结合，进而起到了抑制血管生成的作用。关于一项ROC患者的III期临床实验（TRINOVA-1）表明与单纯给予紫杉醇相比， Trebananib联合紫杉醇及维持治疗PFS延长了1.8个月（7.2月VS.5.4月， P＜0.0001）， OS延长了1.7个月，但差异无统计学意义（P=0.19）。为了进一步了解Trebananib对于ROC治疗的有效性，另一项随机双盲对照III期临床试验（TRINOVA-2）研究了Trebananib联合聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）对于复发性卵巢性上皮癌患者的治疗作用，由于PLD短缺，仅纳入了233位ROC ， Trebananib组（114人）中位PFS较安慰剂组（109人）延长（7.6月VS7.2月）， Trebananib在该研究中通过改进ORR和DOR显示出抗癌活性，中位PFS没有改善。 OS为（19.4月VS.17.0 ， HR=0.74,P=0.76）， Trebananib组的ORR为46% ，而安慰剂组的ORR为21% ，中位反应时间（DOR）得到改善（trebananib组7.4个月VS.安慰剂组3.9个月）。但不良反应在Trebananib组中发生率更高。患者对于Trebananib的研究仍在继续，一项将Trebananib联合卡铂、紫杉醇治疗ROC的临床研究（TRINOVA-3）尚在研究中。