奇点网▲证实CRISPR编辑T细胞治晚期肺癌安全可行丨临床大发现，《自然·医学》：华西团队发布世界首个CRISPR基因编辑临床试验的数据( 二 ) 翘首期盼了近4年

具体来看，在主要的脱靶导致的突变中，会导致移码变异的插入/缺失占比71.2% ，不会导致移码的插入/缺失占比28.6% ，其他类型变异极少。还有一点值得一提的是，这些突变主要出现在基因之间（48.1%）或者内含子（35.1%）区域，对基因功能的影响不大。

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▲脱靶的情况分析
从安全性上来看，在12名接受治疗的患者中，有1名患者没有出现治疗相关不良事件，其余11名患者发生了1/2级与治疗相关的不良事件，例如淋巴细胞减少症（3例），疲劳（3例），白细胞减少症（2例），发烧（2例），关节痛（2例）和皮疹（2例）。
这就意味着没有患者出现3级及以上的不良事件，而且没有患者出现细胞因子释放综合征。也就是说， CRISPR破坏T细胞的PD-1 ，作为一种治疗策略是安全的。

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▲治疗相关的副作用
从治疗的效果上看，在长达47.1周的中位随访时间内， 12位患者的中位无进展生存期（PFS）是7.7周，中位总生存期（OS）为42.6周。不过没有患者获得部分缓解，只有两名患者病情稳定。
截至2020年1月31日，所有患者出现疾病进展。在12名患者中，有11名（91.7％）死于肿瘤进展，所有患者的死亡均与治疗无关。剩下的一名患者仍在接受其他治疗。
▲患者的治疗情况
基于以上数据，研究人员认为，他们的研究成果进一步支持了由CRISPR-Cas9技术进行的基因编辑T细胞疗法在临床上的安全性和可行性，这也与CarlJune团队近期发表的结果一致[6] 。
至于大家担心的脱靶效应，一是脱靶率低，二是绝大多数发生在非编码区，这不太可能对编码基因产生重大影响。
虽然CRISPR-Cas9技术的临床使用的长期安全性仍然需要关注，但是在本研究中，他们发现被编辑的T细胞寿命较短，因此他们认为永久性基因组改变的风险是有限的。
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参考资料：
[2].GaronEB,HellmannMD,RizviNA,etal.Five-YearOverallSurvivalforPatientsWithAdvancedNon?Small-CellLungCancerTreatedWithPembrolizumab:ResultsFromthePhaseIKEYNOTE-001Study[J].Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2019,37(28):2518-2527.
[3].BeaneJD,LeeG,ZhengZ,etal.Clinicalscalezincfingernuclease-mediatedgeneeditingofPD-1intumorinfiltratinglymphocytesforthetreatmentofmetastaticmelanoma[J].MolecularTherapy,2015,23(8):1380-1390.
[4].SuS,ZouZ,ChenF,etal.CRISPR-Cas9-mediateddisruptionofPD-1onhumanTcellsforadoptivecellulartherapiesofEBVpositivegastriccancer[J].Oncoimmunology,2017,6(1):e1249558.
[5].SuS,HuB,ShaoJ,etal.CRISPR-Cas9mediatedefficientPD-1disruptiononhumanprimaryTcellsfromcancerpatients[J].Scientificreports,2016,6:20070.
[6].StadtmauerEA,FraiettaJA,DavisMM,etal.CRISPR-engineeredTcellsinpatientswithrefractorycancer[J].Science,2020,367(6481).