【医世象】医生、患者须知：Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南( 八 )

对于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少2种系统化疗后出现疾病进展或复发的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性、接受过相应的标准靶向药物治疗、且接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的晚期NSCLC患者，三线治疗推荐安罗替尼。
对于广泛期SCLC ， ALTER1202研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的SCLC患者的PFS和OS 。 2019年9月3日，ＮＭPA批准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后疾病进展或复发的SCLC患者的治疗。
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EGFR-TKIs
EGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶点。 EGFR基因敏感突变（19外显子缺失和21外显子L858R点突变）在白种人群Ⅰ~Ⅳ期肺腺癌中的发生率约为23％。
PIONEER研究结果显示，在亚裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突变（包含EGFR18、19、20和21外显子29个突变类型）发生率为51.4％，其中单纯敏感突变（18外显子G719X突变、19外显子缺失及21外显子L858R和L861Q突变）发生率为46.3％，其余为单纯耐药突变（20外显子T790M和S7681突变及20外显子插入突变）或耐药突变和敏感突变共存。
中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7％。一项采用外周血NGS检测中国晚期肺腺癌EGFR基因突变状态的研究结果显示， 20％的患者存在多重EGFR基因突变， 14％的患者伴有EGFR T790M基因突变。
（１）一线治疗：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3 和LUX-Lung6研究结果均显示，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，与标准一线化疗方案相比， EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼）在PFS、生活质量和耐受性方面都具有显著的优势。 ARCHER 1050及FLAURA研究结果显示，达克替尼及奥希替尼较一代EGFR-TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）明显延长患者PFS和OS 。
因此， NPMA（原CFDA）先后批准吉非替尼（2011年2月22日）、埃克替尼（2014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、达克替尼（2019年5月15日）和奥希替尼（2019年8月31日）用于一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者。奥希替尼还可以一线治疗EGFR T790M基因突变的晚期NSCLC患者。
（２）维持治疗：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比较了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）与安慰剂对一线含铂两药方案化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效，结果显示， EGFR-TKIs组中位PFS优于对照组。 EGFR基因突变状态与疗效关系的回顾性研究也进一步证实， EGFR基因敏感突变患者EGFR-TKIs 维持治疗后PFS延长。
因此，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，如果一线化疗后病情无进展，可以选择EGFR-TKIs 进行维持治疗。
（３）二线和（或）三线治疗：BR21和INTEREST研究结果确立了EGFR-TKIs 厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二线和（或）三线治疗中的地位。 ICOGEN研究将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较，结果显示，埃克替尼组患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼组，但是埃克替尼组的药物相关毒副反应更低。
亚组分析结果显示，埃克替尼或吉非替尼对于EGFR基因敏感突变患者的PFS和OS显著优于野生型患者。因此EGFR基因敏感突变的患者，如果一线、二线和维持治疗时未应用EGFR-TKIs ，二线和（或）三线治疗应优先应用EGFR-TKIs 。
（４）第一代、第二代EGFR TKIs 耐药后治疗：EGFR-TKIs 获得性耐药的机制复杂，包括EGFR T790M基因突变、MET基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等，其中约50％的患者耐药是由于EGFR T790M基因突变引起的。
但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚，因此，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测，以明确耐药的性质。