医脉通心内科频道|施仲伟教授：短期双抗后长期阿司匹林单药治疗成为PCI术后高出血风险患者治疗新选择

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2020年经导管心血管治疗科学年会（TCT2020）刚刚拉上帷幕，精彩的学术内容让人回味无穷。抗栓治疗仍然是最大的热点之一，多项研究深入探讨了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的抗血小板治疗策略问题。特别令人感到耳目一新的是：两项最新研究结果显示，在高出血风险的患者中，与标准的12个月双联抗血小板治疗（双抗， DAPT）方案相比， DAPT治疗1或3个月后改成单用阿司匹林长期治疗，可显著降低PCI术后大出血风险，且不增加全因死亡、心肌梗死或支架内血栓的风险。

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PCI术后抗栓：6~12月DAPT是当前的标准方案PCI术后的患者在一段时间内接受DAPT治疗，即联合使用阿司匹林和一种P2Y12抑制剂（如氯吡格雷或替格瑞洛），是当前广泛实施的一种临床实践。 DAPT治疗的主要目的是预防PCI术后的急性血栓栓塞事件，包括支架内血栓形成。由于第一代药物支架伴随着相对较高的晚期支架内血栓形成风险，促使专家们提出PCI术后患者需要接受至少12个月DAPT治疗的建议，并将之写入了各种临床共识和指南。与单独使用阿司匹林相比， DAPT治疗显著降低了PCI术后患者的主要心血管事件和支架内血栓形成发生率，同时也显著增加了大出血的风险，但总体上获益大于风险[1,2] 。然而，随着新一代支架的问世和广泛应用，人们开始寻找新的平衡点：新型支架平台的结构和材质、聚合物涂层的生物相容性，以及抗增生药物的动力学特性都已大大改善，这使支架内血栓形成的风险明显降低，长时间DAPT治疗增加大出血风险的问题逐渐凸显出来；尤其是在那些有高出血风险的人群中，长时间DAPT治疗有可能得不偿失。人们开始尝试通过缩短DAPT治疗的持续时间来降低大出血风险。随着一些新的临床试验结果的发表[3,4] ，最新指南已经推荐对那些高出血风险的患者， PCI术后的DAPT治疗时间可以考虑缩短至3~6个月[5,6] 。 DAPT持续时间能否进一步缩短？DAPT治疗结束后应该选择何种抗血小板药物进行长期治疗？在接受PCI治疗的患者中，高出血风险者占比超过40%[7] ，如何让这些患者得到最合理的治疗？这些都是具有重大临床意义的研究课题。

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XIENCE支架短期双抗研究TCT2020大会上，美国西奈山伊坎医学院著名心血管病专家Roxana Mehran报告了“XIENCE支架短期双抗研究（XIENCE Short DAPT Program）”的主要结果[8] 。这项前瞻性开放非随机设计的研究包括XIENCE 28和XIENCE 90两项试验，旨在评估将DAPT时间缩短至1个月或3个月，能否达到预防缺血性事件的效果不劣于、而减少出血的效果优于标准12个月DAPT治疗的预期目标。试验纳入成功安装XIENCE支架后的高出血风险患者[9] ，在接受1个月（XIENCE 28试验）或3个月（XIENCE 90试验）DAPT治疗（阿司匹林+一种P2Y12受体抑制剂）后，在未发生缺血性心血管事件的情况下，停用P2Y12抑制剂，采用阿司匹林单一药物继续抗血小板治疗（图1）。试验的主要终点是在1~6个月（XIENCE 28试验）或3~12个月（XIENCE 90试验）治疗期间，发生任何原因的死亡或心肌梗死（采用非劣效性检验进行评价）；次要终点是出血发生率（采用优效性检验进行评价）。 XIENCE 90试验还将支架内血栓形成作为另一个次要终点。研究将XIENCE V USA研究的结果作为历史性对照，后者在美国192家医院共纳入8061例患者，在XIENCE V支架置入术后接受6~12个月的标准DAPT治疗[10] 。
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图1. XIENCE支架短期双抗研究的设计方案 XIENCE 28试验在全球110家医院纳入1605例患者，平均年龄75.97岁，其中34.1%为急性冠脉综合征（ACS）患者。结果显示，试验组和对照组的死亡或心肌梗死发生率分别为3.5%和4.3%（图2 ，非劣效性检验p=0.0005）， BARC 2-5出血发生率分别为4.9%和5.9%（优效性检验p=0.19）， BARC 3-5大出血发生率分别为2.2%和4.5%（图3 ，优效性检验p=0.0156）。

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图2. XIENCE 28试验的全因死亡或心肌梗死发生率比较

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图3. XIENCE 28和90试验的大出血（BARC 3-5级）发生率比较 XIENCE 90试验在美国101家医院纳入2047例患者，平均年龄75.25岁，其中34.7%为ACS患者。结果显示，试验组和对照组的死亡或心肌梗死发生率均为5.4%（图4 ，非劣效性检验p=0.0063）， BARC 2-5出血发生率分别为5.1%和7.0%（优效性检验p=0.0687）， BARC 3-5大出血发生率分别为2.2%和6.3%（图3 ，优效性检验p<0.0001），支架内血栓的发生率为0.20%（远低于预估的允许目标值1.2% ， p<0.0001）。

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图4. XIENCE 90试验的全因死亡或心肌梗死发生率比较 XIENCE 28试验和XIENCE 90试验的结果非常一致，研究者们据此得出以下三点结论[8]：在置入XIENCE支架后的高出血风险患者中，与标准的12个月DAPT治疗策略相比，缩短DAPT时间至1或3个月、然后采用阿司匹林单一抗血小板药物治疗的新方案：①预防缺血性事件的效果不差；②临床出血（BARC 2-5）的风险相似，但大出血（BARC 3-5）的风险显著降低；③支架内血栓形成的风险极低。点评：PCI术后采用一段时间的DAPT治疗无疑极为重要。然而随着人们对出血风险及其危害的充分认识，随着新一代药物支架在支架平台、涂层材料和涂层药物方面的改良，冠心病抗血小板治疗领域已经出现了降阶治疗的趋势：在保证临床效益不变的前提下缩短DAPT治疗的持续时间或降低抗栓强度，有可能减少出血风险从而达到改善患者预后的目标。近年来，已经有多项研究挑战了PCI术后DAPT治疗应该持续至少12个月的标准做法，并取得了不同程度的成功。其中，有一些试验在DAPT治疗3~6个月后，改成单用一种P2Y12抑制剂继续治疗数月或1年，取得了临床疗效不降低但大出血风险显著降低的效果。这些结果令人鼓舞。但是，某些专家把这些试验的结果解读为DAPT治疗之后应该长期单用一种P2Y12抑制剂，而不应单用阿司匹林，因为阿司匹林无效或疗效较差。这种说法极端错误。首先，现有指南仍然推荐PCI术后的患者，在经过一个阶段DAPT治疗后应转成阿司匹林单药长期治疗；这些试验没有评价阿司匹林单用的效果，更没有头对头比较过单用P2Y12抑制剂和单用阿司匹林的疗效，怎么可能知道阿司匹林无效或者疗效不如P2Y12抑制剂呢？第三，纳入这些试验的绝大多数患者，尽管在试验期间单用一种P2Y12抑制剂，但在试验结束之后，按照试验的设计方案，还得回归到二级预防的规范化路径，即长期使用阿司匹林。阿司匹林是百年老药，但总是宝刀不老。 XIENCE支架短期双抗研究的结果表明，在PCI支架术后的高出血风险患者中， 1~3个月的DAPT治疗后续以单用阿司匹林长期治疗，能得到不增加临床缺血事件而显著降低大出血风险的效益。这些发现表明，在冠心病治疗策略和手段已经比较完善的当代临床实践中，阿司匹林仍然有着不可替代的地位。短期DAPT治疗后单用阿司匹林长期治疗，给高出血风险的PCI术后患者提供了一种价-效比相当合理的临床选择方案。当然，这种方案的有效性和普适性还需要进一步验证。我们也希望今后有更多设计合理的随机临床试验问世，仔细探索PCI术后不同类型患者的最佳抗血小板治疗方案，使我们的临床实践能够朝着精准医学的目标迅跑。专家简介分页标题

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施仲伟教授
【医脉通心内科频道|施仲伟教授：短期双抗后长期阿司匹林单药治疗成为PCI术后高出血风险患者治疗新选择｜TCT2020】医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科教授，主任医师。兼任中国老年学学会心脑血管病专业委员会常务委员，上海市超声质量控制中心专家委员会委员，国家自然科学基金委员会医学科学部评审专家。《中华心脏与心律电子杂志》、《中华医学杂志》、《中华内科杂志》等10多本杂志的副主编、编委或特约审稿专家，发表论文500多篇，主编或参编《内科手册》、《心血管疾病诊治策略》、《中国国家处方集》、《中华医学百科全书》、《临床超声影像学》等专著30多本。美国心脏协会会员，欧洲心脏学会会员， 1996年获世界心血管超声学会和中华医学会联合授予“超声贡献奖” ， 2013年获美国心脏学会授予“国际交流奖” 。
参考文献：[1] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, etal. Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoingpercutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet, 2001, 358(9281):527-533.[2] Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, etal. Twelve or 30 Months of DualAntiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents. N Engl J Med, 2014, 371(23):2155-2166.[3] Schulz-Schupke S, Byrne RA, tenBerg JM, et al. ISAR-SAFE: a randomized,double-blind, placebo- controlled trial of 6 versus 12 months of clopidogreltherapy after drug-eluting stenting. EurHeart J, 2015, 36(20):1252-1263.[4] Varenne O, Cook S, Sideris G, etal. Drug-eluting stents in elderlypatients with coronary artery disease (SENIOR): a randomised single-blind trial. Lancet, 2018, 391(10115):41-50.[5] Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A,et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines onmyocardial revascularization. Eur Heart J, 2019, 40(2): 87-165.[6] Collet JP, Thiele H, Barbato E, etal. 2020 ESC Guidelines forthe management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistentST-segment elevation. Eur Heart J. 2020Aug 29, ehaa575.[7] Capodanno D, Morice MC, AngiolilloDJ, et al.Trial Design Principles for Patients atHigh Bleeding Risk Undergoing PCI: JACC Scientific Expert Panel. J Am Coll Cardiol, 2020, 76(12):1468-1483.[8] Roxana Mehran.TCT2020.The XIENCE Short DAPT Program: XIENCE 90/28 - Evaluating theSafety of 3-month and 1-month DAPT in HBR Patients. https://www.acc.org/-/media/Clinical/PDF-Files/Approved-PDFs/2020/10/12/TCT20/Oct15-Thur/1245pmET-XIENCE-tct-2020.pdf[9]Valgimigli M, Cao D, Makkar RR, et al., Design and Rationale of the XIENCEShort DAPT Clinical Program: an Assessment of the Safety of 3-month or 1-monthDAPT in Patients at High Bleeding Risk Undergoing PCI with anEverolimus-Eluting Stent, American Heart Journal (2020),https://doi.org/10.1016/j.ahj.2020.09.019[10] Naidu SS, Krucoff MW, Rutledge DR,et al. Contemporary Incidence andPredictors of Stent Thrombosis and Other Major Adverse Cardiac Events in theYear After XIENCE V Implantation: Results From the 8,061-Patient XIENCE VUnited States Study. JACC CardiovascInterv, 2012, 5(6):626-635.