慢阻肺|美国胸科学会慢阻肺药物治疗临床实践指南的修订治疗|临床|药物|

随着对慢阻肺发病机制研究的深入，慢阻肺治疗取得了很大的进展，临床医生对于慢阻肺管理的信心增强，治疗目标已从过去仅关注改善慢阻肺患者的症状转至同时兼顾短期和长期目标。
慢阻肺药物 “3.0时代” 赫然来临
1969年，全球首个选择性短效β2激动剂上市即揭开了慢阻肺药物治疗的序幕。长达半个世纪以来，慢阻肺新药研发的脚步从未停歇，不仅相继研发出长效β2受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能拮抗剂（LAMA）以及吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂（ICS/LABA），还实现了从单支扩剂治疗的 “1.0时代” 到双支扩剂联合治疗 “2.0时代” 的历史飞跃。 2019年，吸入性三联药物氟替美维吸入粉雾剂、布地格福吸入气雾剂陆续登陆中国，中国慢阻肺患者可以在稳定期治疗中实现三药联用：ICS、LAMA、LABA能够在同一装置中得到使用，这为临床医生提供了更多的治疗选择，亦昭示为更多慢阻肺患者带来获益的 “3.0时代” 赫然来临。
更多的治疗选择及困惑
面对这么多有效的治疗利器，临床医生该如何选择？而全球慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）自2001年首版发布，已历经二十年的发展，使慢阻肺的规范化诊治有章可循，重点是依据循证医学的证据制定纲领性文件以用于指导慢阻肺的病情评估和个体化治疗。已从过去仅依赖肺功能进行的严重度分级，进化为综合考虑症状、急性加重风险予以评估，旨在提供更优的个体化治疗，其中初始治疗和随访期调整治疗有助于实现慢阻肺全程闭环管理策略。
目前临床医生遇到的困惑是现阶段GOLD慢阻肺的病情评估是否全面？患者的症状评价是否存在低估？以现有的症状问卷（MMRC, CAT）尚不能区分患者是慢性支气管炎表型、肺气肿表型、合并哮喘或其他合并症等，又如何根据慢阻肺患者的表型给予个体化治疗？急性加重风险是否存在低估？如何识别高风险患者的特征？有哪些生物标志物可以指导慢阻肺患者的初始治疗和随访期治疗？慢阻肺的初始治疗选择，选择双药还是单药？双药选择是双支扩剂还是ICS/LABA？什么类型的患者初始治疗就应该选择含有吸入激素的联合治疗？随访期调整治疗增加药物是选用支气管扩张剂还是激素？是选择双联治疗还是三联治疗？何时能够安全撤除激素？吸入激素和口服激素的安全性如何？不同吸入药物采用不同的吸入装置，到底是药物优先，还是装置优先？
ATS新指南应运而生
2020年4月，美国胸科学会（ATS）发布了慢阻肺的药物治疗临床实践指南，以临床为导向，从证据出发，所解决的问题来源于临床实践，重点关注对临床实践有重要影响的干预与政策，并兼顾实际推荐意见的可行性。由慢阻肺临床专家、研究学者和方法学家组成的专家组归纳总结了慢阻肺药物治疗中最重要的6个问题，对所有相关研究进行了系统综述，并根据循证医学PICO（对象、干预、对照、结局）原则和方法，对证据进行GRADE评级和整合，给出了针对每个问题的推荐建议。
文献检索时间从1990年至2019年7月4日，数据库包括MEDLINE ， Embase和Cochrane Library ，入排标准包括所有研究设计类型（RCT及非RCT）、病例报告/病例系列、letters/editorials/叙述性综述和摘要除外，旨在为慢阻肺的药物治疗提供临床推荐建议。对临床试验中代表性不足的特殊人群需额外研究，包括80岁及以上的慢阻肺患者、有多种慢性疾病的患者，及慢阻肺和哮喘共病患者。
RCT研究设计
我们知道RCT具有严格的入选标准和排除标准，在评价治疗药物的有效性时，应结合临床研究设计分析研究对象的入选排除标准，客观分析结果的适用人群特征，包括症状、肺功能严重程度、既往急性加重风险、基础用药情况等。虽然同为ICS、LABA及LAMA ，但不同药物成分的药理特性对治疗结果及安全性的影响不应忽视。如吸入药物均依托不同吸入装置递送，因此装置对药物利用的影响，不同患者的吸气流速是否满足不同吸入装置的最低吸气流速，都会影响临床结果。既要关注药物的临床疗效，同时也要关注药物的不良反应。分页标题
纳入临床研究的结局考量指标及观察期限
根据研究目的，意即想要解决的临床问题而设定主要研究终点，再根据研究终点设置相应的治疗观察期限。
慢阻肺临床研究常用的终点包括肺功能、急性加重、生活质量、运动耐量和不良反应。其中肺功能是慢阻肺诊断、严重程度分级和判断疾病进程的主要依据，也是评价支扩剂疗效最重要的客观指标，预防和减少急性加重是慢阻肺稳定期治疗的重要目标。因此，肺功能和急性加重常作为慢阻肺临床研究的主要终点，而生活质量、运动耐量和不良反应则常作为次要研究终点或综合指标。
治疗观察期可分为短期和长期观察。短期观察周期≤6个月，具体时间因药物特性及研究目的而不同，譬如某些急性发作症状（如气促、咳嗽、咳痰减轻等）可在1-2周内观察到缓解；对于改善稳定期气流受限的支扩剂，推荐至少观察8-12周；对于非支扩剂、缓解症状及改善生活质量的药物至少需观察６个月，长期观察周期≥1年。由于慢阻肺病情通常有随季节变化的规律，对于以改善急性加重率为主要研究指标的药物至少需观察１年，而对于某些研究改变疾病病程者需观察２年、３年、４年甚至更长。
特色
ATS指南旨在解决临床最重要的问题，严格遵循指南制定的程序和方法，同期发表评论文章指出“该指南具有相当大的优势，是临床专家和方法学家的专业知识和技能的体现” ， ATS新闻发布称“该临床实践指南是迄今为止最严格的、结局驱动的、对科学文献的精华提炼” 。
未来的方向
在慢阻肺治疗的3.0时代，临床医生可选择的药物治疗方案愈来愈多。通过真实世界的临床应用研究，使RCT研究得到进一步验证，在临床上为合适的患者选择合适的药物提供更多参考依据。今后中国慢阻肺指南将进一步结合临床尤其是基层医疗实践，修订具有中国特色的指南。
本期作者

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陈亚红主任医师
? 北京大学第三医院呼吸与危重症医学科，主任医师、教授、博士生导师、科研处副处长
本文仅代表作者个人观点
仅供医务人员参考
大咖点评

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【慢阻肺|美国胸科学会慢阻肺药物治疗临床实践指南的修订】陈荣昌教授
? 深圳市人民医院深圳呼吸疾病研究所所长
慢阻肺的个体化药物治疗—迈出了欣喜的一步
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是最常见的慢性气道疾病，在我国接近有1亿罹患人群。众多的研究结果显示，慢阻肺存在明显的异质性，需要个体化治疗。然而，由于缺乏循证医学研究证据，既往的指南中对稳定期慢阻肺患者的起始药物治疗的推荐意见“个体化特征”并不明显。随着近年来临床研究的进展，临床特征或标志物导向的个体化起始治疗的证据逐渐增多。我们可喜地看到，美国胸科学会（ATS）的指南《慢性阻塞性肺疾病的药物治疗》今年5月在美国呼吸与危重症医学杂志上发表。此版本的指南，似乎更贴近临床实践。针对慢阻肺药物治疗的6个重要问题，提出了有循证医学证据的推荐意见。这些推荐意见显示出“个体化的起始治疗”逐渐融入临床实践。如起始应用双支气管舒张剂、三联疗法等都有了可供临床参考的指证；而在三联疗法后考虑递减治疗方面，也为临床提供了容易实施的参考指证。
为了配合此指南的出版，《南山呼吸》微信平台同步推出了ATS最新指南速读，首先邀请了陈亚红教授撰写了《美国胸科学会慢阻肺药物治疗临床实践指南的修订》的专题评述，介绍了指南更新的背景和发展历史，使读者可以更好理解指南更新的依据和意义，有助于将新版指南切实付诸临床实践，后续将针对慢阻肺药物治疗的6个重要问题邀请国内COPD专家发表相应的述评和诠释。分页标题
尽管个体化治疗策略的研究仍属于起步阶段，仍有很多的问题缺乏明晰的证据力撑。但针对目前指南悬而未决的问题仍须行进一步的深入研究，这应该是我国呼吸与危重症医学界同道需要共同关注的问题。
编辑王文熙 | 责编梁文华、杨子峰