医脉通心内科频道|从药效学、药代动力学角度看急性心梗早期抗血小板药物

本文插图
新型口服P2Y12抑制剂的标准给药，为接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者提供了次优的早期血小板聚集抑制效果（IPA）。 FABOLUS FASTER试验探究了以咀嚼或整体负荷剂量给药的坎格瑞洛、替罗非班和普拉格雷对初次接受PCI治疗患者IPA的影响。
医脉通编译整理，未经授权请勿转载。FABOLUS FASTER试验是第一个从药效学和药代动力学的角度对比坎格雷洛、替罗非班及普拉格雷在接受PCI治疗的STEMI患者中抗血小板疗效的研究。研究结果显示，替罗非班对STEMI患者血小板抑制作用优于坎格雷洛。研究设计
FABOLUS FASTER试验是一项多中心、开放标签的随机试验。共纳入122例未接受P2Y12抑制剂治疗的STEMI患者，按照1:1:1随机分为3组：替洛非班标准治疗组（推注+持续2小时输液，接着给予普拉格雷60 mg负荷剂量）；坎格瑞洛标准治疗组（推注+2小时输液，接着给予普拉格雷60 mg负荷剂量）；普拉格雷治疗组（整体片或咀嚼片60mg）。普拉格雷组的患者还要经过亚随机（1:1）分组至咀嚼片/整体片组。所有患者在PCI术前均服用了阿司匹林。

本文插图
图1 FABOLUS-FAST试验流程图主要研究终点是20 μmol/L二磷酸腺苷（ADP）刺激富含血小板的血浆30分钟后，使用光透过率聚集法测定（LTA）评估的抑制血小板聚集的百分比。次要研究终点为凝血酶受体激动肽（TRAP）（5 μmol/L&15 μmol/L）、ADP（5 μmol/L）刺激后的所有时间段以及ADP（20 μmol/L）刺激后15分钟、1小时、2小时、3小时和4-6小时的LTA评估的%IPA 。附加次要研究终点是ADP和TRAP刺激后在各个时间点所测得的AUC（曲线下面积，测量残余血小板反应性）。研究结果
基线特征在各组间均衡，男性占76% ，平均年龄64岁。表1 组间基线特征基本平衡

本文插图
表2 临床表现与导管室资料

本文插图
基线时两组ADP和TRAP诱导的血小板聚集水平一致。 30分钟时，与替罗非班相比坎格雷洛没有达到非劣效性，替罗非班IPA优于坎格雷洛（IPA:95.0±9.0 vs.34.1±22.5；P<0.001）；坎格雷洛或替罗非班均优于普拉格雷咀嚼剂（IPA:10.5±11.0 ， P<0.001），后者的IPA不高于普拉格雷整体片（6.3±11.4；P=0.47），尽管普拉格雷的活性代谢物浓度较高（ng/ml；62.3±82.6 vs 17.1±43.5；P=0.016）。与普拉格雷整体片相比，普拉格雷咀嚼片在15分钟（P=0.009）、30分钟（P=0.016）和1小时（P=0.029）时，活性代谢物水平较高，但此后两组间无统计学差异。 Cmax ， Tmax ， AUC 0–2 小时和AUC 0–4小时两组间差异没有统计学意义。与普拉格雷完整体片相比，普拉格雷咀嚼片的AUC值在0–30分钟（P=0.017）和0–1小时（P=0.044）更高（表3）。表3 普拉格雷活性代谢物浓度的药代动力学比较分析

本文插图
30分钟时坎格瑞洛和替罗非班的PCI均优于普拉格雷咀嚼片。在30分钟与1小时时普拉格雷咀嚼片抑制血小板聚集效果优于普拉格雷整体片。与坎格瑞洛和普拉格雷相比，替罗非班在各个时间点抑制PCI能力显著更强（p<0.0001）。【医脉通心内科频道|从药效学、药代动力学角度看急性心梗早期抗血小板药物｜FABOLUS FASTER研究结果公布】
分页标题
本文插图
图2 透光聚集法测定ADP 20 μmol/L刺激后药物的药效学效应在ADP 20 μmol/L刺激后的2个小时内，替罗非班组患者没有出现高血小板聚集率，而坎格瑞洛组血小板聚集率处于50%-68%区间。与普拉格雷咀嚼片相比，坎格瑞洛在应用后15分钟和30分钟时的血小板聚集率显著降低，但在1小时和2小时无显著性差异，在3小时和4-6小时普拉格雷咀嚼片的血小板聚集率比坎格瑞洛低。

本文插图
图3 20 μmol/L ADP刺激下各组残余血小板反应率在5 μmol/L ADP作用下，血小板抑制动力学完全一致。与坎格瑞洛或普拉格雷咀嚼片相比，替罗非班对15 μmol/L或5 μmol/L凝血酶受体激动肽诱导的血小板聚集在所有时间点时的抑制程度都更高（图4）。

本文插图
图4 用透光聚集法测定ADP 5 μmol/L(A)、TRAP 15 μmol/L(B)和5 μmol/L (C)刺激后的药效学相比于普拉格雷整体片，其咀嚼剂在15分钟， 30分钟和60分钟时PAM水平更高，但在2小时后结果相反。在使用普拉格雷咀嚼片1小时时，其活性代谢物浓度最高。

本文插图
图5 普拉格雷咀嚼片组和整体片的活性代谢物浓度对比研究结论
在接受PCI治疗的STEMI患者中，与坎格瑞洛相比，替洛非班抑制血小板聚集更强；与普拉格雷咀嚼片相比，坎格瑞洛和替罗非班抑制血小板聚集的能力均更强。尽管普拉格雷咀嚼片可产生更高的普拉格雷活性代谢物质，但是其与普拉格雷整体片相比，并没有更好的抑制血小板的聚集。

本文插图
图6 坎格雷洛，替罗非班和普拉格雷（咀嚼剂，整体片）对接受PCI治疗的STEMI患者在给药30分钟后的药效学和药代动力学效应。本研究可能具有重要临床意义，研究结果巩固了STEMI治疗中抗血小板药物注射剂优于口服制剂的观点；其次，在注射给药的药物中，替罗非班的疗效优于坎格雷洛，而坎格雷洛又与相对较高的高残留血小板反应性（HRPR）率相关，这表明在减少急性缺血性并发症的风险上糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂（GPI）可能优于坎格雷洛。文献索引：Giuseppe Gargiulo ， Giovanni Esposito ， Marisa Avvedimento, et al. Cangrelor, Tirofiban, and Chewed or Standard Prasugrel Regimens in Patients With ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2020 Aug; 142: 441–454. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046928.