晚期非小细胞肺癌的一线治疗要「变天」啦在刚刚结束的第 54 届美国临床肿瘤年

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在刚刚结束的第 54 届美国临床肿瘤年会上，多个关于帕博利珠单抗(PD-1 免疫检查点抑制剂)治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床研究相继公布结果，在单药治疗鳞状和非鳞状非小细胞肺癌 (KEYNOTE-042)，以及联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌(KEYNOTE-407) 上，帕博利珠单抗相比于标准化疗方案，都展示了强大的优势。

上海市胸科医院肺内科主任医师，首席专家廖美琳教授认为，这些研究为 PD-1 免疫检查点抑制剂作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗带来了强有力的循证医学数据支持，晚期非小细胞肺癌的一线治疗有望全面进入免疫治疗时代。

我国每年新发肺癌病人约七十万，其中约 85% 属于非小细胞肺癌，在这些人群中，30%-40% 的患者有 EGFR/ALK 驱动基因突变。据廖美琳教授介绍，这些患者通过小分子肿瘤靶向药物治疗已经可以获得巨大的无疾病进展生存获益 (PFS)，但是 60%-70% 无 EGFR/ALK 驱动基因突变的非小细胞肺癌病人只能通过放疗和/或化疗治疗来控制疾病进展;然而，放疗和化疗能带来的总生存获益相当有限，因此，对这批患者的治疗存在巨大的未被满足需求。

PD-1 抑制剂有望成为 NSCLC 治疗的「一哥」

KEYNOTE-042 的研究结果在美国临床肿瘤学年会(ASCO) 的全体大会上公布。这项关键的三期临床研究旨在评估肿瘤免疫检查点 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗作为单药一线治疗局部晚期或转移性无 EGFR/ALK 驱动基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的相关疗效。结果显示:

■ 帕博利珠单抗相比铂类药物化疗(卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞)可显著延长 PD-L1 表达阳性(TPS ≥ 1%)患者的总生存期(OS)

● 其中，TPS ≥ 50% 的人群的死亡风险降低了 31% (HR = 0.69 [95% CI, 0.56-0.85]; p = 0.0003)

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● TPS ≥ 20% 的人群的死亡风险降低了 23%(HR = 0.77 [95% CI, 0.64-0.92]; p = 0.0020)

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● 所有 TPS ≥ 1% 的人群的死亡风险降低了 19%(HR = 0.81 [95% CI, 0.71-0.93]; p = 0.0018)。

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廖美琳教授指出，改善患者的总生存时间是晚期肺癌治疗的最终目标。KEYNOTE-042 是迄今为止首个以 OS 为主要终点的单药一线治疗非小细胞肺癌的 PD-1 免疫检查点抑制剂的研究，且在 PD-L1 表达阳性(TPS ≥ 1%)及较高表达(TPS ≥ 50% 或 ≥ 20%)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者 (无论是鳞癌还是非鳞癌)中证明显著生存获益。

因此，KEYNOTE-042 研究结果为免疫治疗作为晚期非小细胞肺癌的一线首选治疗带来了强有力的循证医学医学证据，晚期非小细胞肺癌的一线治疗也将因此而「升级换代」。

2016 年美国 FDA 基于 KEYNOTE-024 研究批准帕博利珠单抗用于治疗 PD-L1 高表达 (TPS ≥ 50%) 的初治晚期非小细胞肺癌患者，无论是鳞癌还是非鳞癌。据廖美琳教授介绍，PD-L1 高表达 (TPS ≥ 50%) 大约占据所有野生型(未突变)EGFR/ALK 非小细胞肺癌患者总人群的三分之一。

KEYNOTE-042 的研究结果显示 PD-L1 表达 ≥ 1% 的人群也能从帕博利珠单的单药治疗中获得生存获益，意味着能从免疫治疗中获益的人群又增加一倍。廖美琳教授认为，这对于非小细胞肺癌的一线治疗又是一个里程碑式的进展。

免疫联合化疗让更多患者「雨露均沾」

KEYNOTE-407 的第二次中期研究结果也在美国临床肿瘤学年会(ASCO) 公布。这项关键的三期临床研究旨在评估肿瘤免疫检查点 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)相关疗效。中期结果显示:

● 与单纯化疗(卡铂+紫杉醇或卡铂+白蛋白紫杉醇)相比，帕博利珠单抗联合化疗显著延长患者的总生存期(OS)。相比单纯化疗组，死亡风险降低 36%(HR = 0.64 [95% CI, 0.49-0.85]; p = 0.0008)

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● 无论 PD-L1 表达的情况下，与单纯化疗(卡铂+紫杉醇或卡铂+白蛋白紫杉醇)相比，帕博利珠单抗联合化疗显著延长患者的总生存期(OS):

◆ 在 PD-L1 表达阴性的人群中，死亡风险降低 39%(HR = 0.61 [95% CI, 0.38-0.98])

◆ 在肿瘤细胞表达 PD-L1 的比例(TPS)在 1-49% 的人群中，死亡风险降低 43%(HR = 0.57 [95% CI, 0.36-0.90])

◆ 在 TPS ≥ 50% 的人群中，死亡风险降低 36% (HR = 0.64 [95% CI, 0.37-1.10])

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● 与单纯化疗(卡铂+紫杉醇或卡铂+白蛋白紫杉醇)相比，帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的无疾病进展生存期(PFS)。相比于单纯的化疗方案，降低了疾病进展或死亡风险近 50%(HR = 0.56 [95% CI, 0.45-0.70]; p<0.0001)

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● 帕博利珠单抗联合化疗治疗的安全性与之前在针对转移性非小细胞肺癌患者的帕博利珠单抗联合化疗的临床研究中观察到的结果一致

◆ 3-5 级治疗相关的不良反应在默沙东 PD-1 抑制剂联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗组的发生率为 69.8 %, 相比于单纯化疗组的 68.2%

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廖美琳教授认为，KEYNOTE-407 研究结果对于治疗鳞癌非小细胞肺癌是一个重大的利好消息，因为目前治疗这部分病人多仅限于化疗方案，但疗效有效，而且一旦失效没有进一步更好的治疗方案。

同济大学医学院肿瘤研究所所长，上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授指出，PD-L1 免疫检查点抑制剂联合化疗具有协同作用机理，KEYNOTE-407 研究验证了免疫检查点抑制剂联合化疗可以进一步提升免疫检查点抑制剂的疗效。

今年 4 月，美国癌症研究协会年会(AACR)会议公布 KEYNOTE-189 结果显示，无论 PD-L1 表达如何，帕博利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗的一线治疗方案有效降低晚期非鳞状非小细胞肺癌患者死亡风险。

● 与单用化疗相比，帕博利珠单抗与培美曲塞及铂类化疗联用，显著改善患者的总生存期(OS)，并将死亡风险降低 51%

● 与单用化疗相比，采用帕博利珠单抗与培美曲塞及铂类化疗联用，同样能显著改善患者的无进展生存期(PFS)，帕博利珠单抗联合疗法组患者的疾病进展或死亡风险降低 48%

● 帕博利珠单抗与培美曲塞及铂类化疗联用组中，患者的总缓解率(ORR)是单用化疗组的两倍以上

周彩存教授指出, 从 KEYNOTE-024 到 KEYNOTE-042 研究，适合 PD-1 抑制剂一线治疗的非小细胞肺癌人群增加了一倍，但对于 PD-L1 检测阴性的患者，没有证据证明单药一线治疗可以为患者带来生存获益。

而 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 研究结果则证明，针对鳞癌和非鳞癌非小细胞肺癌患者，即使 PD-L1 检测阴性，或者没有条件检测 PD-L1, PD-1 检查点抑制剂联合化疗能让这批人群获得显著生存获益。

这标志着所有的，目前还只能通过放疗和/或化疗治疗来控制疾病进展的无 EGFR/ALK 驱动基因突变的非小细胞肺癌病人，现在都可以从免疫治疗中获得巨大的生存改善，这对于非小细胞肺癌的一线治疗，又是一个里程碑式的进展。

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廖美琳教授和周彩存教授都认为，本次 ASCO 公布的数据表明，无论鳞癌还是非鳞癌，无论 PD-L1 表达阳性还是阴性，无论 PD-L1 表达高低，晚期非小细胞肺癌的一线治疗有望全面「升级换代」，彻底「变天」，进入免疫治疗时代。

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