不仅仅是升血糖;警惕抗精神病药所致低血糖风险核心信息长期而言

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不仅仅是升血糖;警惕抗精神病药所致低血糖风险。风险|喹硫平|警惕|低血糖---

核心信息

长期而言，非典型抗精神病药可通过一系列进程升高罹患糖尿病的风险。然而，此类药物也可在短期内导致低血糖，其临床表现与镇静副作用类似，须加以警惕。

目前，第二代抗精神病药(SGAs)已成为精神病性障碍的主要治疗手段。然而，SGAs的代谢副作用也不容忽视。例如，此类药物可显著升高2型糖尿病风险--在药物作用下，一些患者首先出现食欲增加、体重上升、肥胖，以及空腹血甘油三酯水平的升高，随后进展为胰岛素抵抗及高胰岛素血症，胰岛β细胞衰竭，进入糖尿病前期，最终发展为糖尿病及各种心血管事件。这一过程又称抗精神病药的"代谢高速公路"[1]。

然而，SGAs也可引发低血糖。由于其临床表现类似于镇静副作用，加之很多医生存在"抗精神病药升血糖"的思维定势，导致这一副作用在临床中常常被忽视。对于精神障碍患者而言，低血糖轻则无症状，或导致肾上腺素能过度刺激的症状，如易激惹及焦虑，重则诱发惊厥、永久性神经损伤甚至死亡。反复低血糖发作可升高认知损害及痴呆的风险。

日前，来自日本佐贺大学等机构的研究者介绍了一例喹硫平导致高胰岛素血症及低血糖的个案[2]:

病例

A女士，62岁，既往体健，无重大精神及躯体障碍史，包括糖尿病。精神障碍家族史阳性，一妹罹患抑郁症。

患者因抑郁心境、失眠、食欲下降及动机缺乏等症状，于一所大学医院的精神科门诊就诊。上述症状出现于一年前(61岁)，很快发展至无法做家务。医生首先考虑到痴呆的可能性，但神经影像学及神经认知学检查均未见显著异常。基于DSM-5诊断抑郁症，使用度洛西汀治疗，但出现消化道副作用，加之原本存在的食欲下降，患者很快极度消瘦至无法走路，被收入院。

入院时，患者的空腹血糖为85mg/dL(4.7mmol/L)，体重指数(BMI)11.8。换用米氮平15mg/d治疗，但患者仍拒绝进食，不久即发生谵妄，考虑与营养不良有关。放置胃管，联用喹硫平25mg/d治疗，患者的食欲缺乏仍重，体重指数进一步下降。用药第9天时，患者的BMI仅为10.9，,而实验室检查提示，患者存在无症状性空腹低血糖(3.8mmol/L)，且胰岛素分泌存在异常，表现为口服糖耐量试验(OGTT)2小时的高胰岛素血症，如表1。

表1 患者联用喹硫平及利培酮时的血糖及胰岛素水平(Fujita T, et al. 2018)

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医疗团队怀疑上述现象与喹硫平有关，遂停用喹硫平，换用利培酮0.5mg/d，高胰岛素血症及低血糖逐渐改善。一个月后，患者开始进食，拔除胃管，各方面状况好转。

又一个月后，患者开始出现轻躁狂症状，如健谈、心境高涨、夸大观念等，满足DSM-5双相障碍诊断标准。诊断遂由抑郁症修改为双相障碍，停用米氮平，联用锂盐400mg/d治疗有效，上述症状在4个月内逐渐消失。停用喹硫平后，高胰岛素血症及低血糖未再出现。

讨论

综合考虑，喹硫平很可能是诱发患者高胰岛素血症及低血糖的原因。一般而言，米氮平及喹硫平均有助于改善食欲及增加体重，但有研究显示，高胰岛素血症可导致神经性厌食(AN)及抑郁患者更快、更容易出现饱胀感，还可降低AN患者的胃饥饿素(ghrelin)水平。上述现象可以解释，患者为何在联用上述两种"胖药"时仍持续存在严重的食欲下降。

稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)提示，本例患者无显著的胰岛素抵抗。早期胰岛素分泌功能(以HOMA-β表示)的下降可能与患者严重的营养不良有关;换用利培酮后，患者状况逐渐改善，HOMA-β较前升高。

既往已有多项有关SGAs导致低血糖的报道，几乎涉及市面上所有常用的第二代抗精神病药。例如，Suzuki等报道，3名未罹患糖尿病的精神分裂症患者在使用喹硫平、利培酮及奥氮平后出现低血糖;Mondal等报道，一名伴有精神病性症状的帕金森病患者在口服阿立哌唑后出现低血糖，停用后改善，重新使用后再次出现。Omi等报道，一名精神分裂症患者在使用帕利哌酮期间出现高胰岛素血症及低血糖;Nagamine报道了三例患者，在第一代抗精神病药基础上联用奥氮平后出现胰岛素过度分泌及低血糖。Rowe报道了一例新生儿低血糖病例，其母罹患双相障碍，于妊娠期使用奥氮平治疗。

若患者已罹患糖尿病，或许更应警惕抗精神病药相关低血糖风险。一项纳入了68,314名65岁以上糖尿病患者的研究[3]显示，调整混杂因素后，当前使用抗精神病药可显著升高患者因低血糖入院的风险(aOR 2.26, p ≤0.001)，尤其是治疗的最初30天及使用较高剂量时。

尽管也有研究者指出，SGAs诱发低血糖的证据并不充分，但事实上，SGAs诱发低血糖的报道正在不断增加。针对这一现象的机制，目前有若干种解释:

▲ 体外研究显示，SGAs可增强胰岛β细胞的分泌，而不同SGA的强度似乎存在差异。

▲ SGAs可拮抗胆碱能受体，导致机体在血糖恢复正常后仍持续分泌胰岛素，造成低血糖。

▲ 一些研究显示，SGAs可通过诱导胰岛素分泌显著降低血糖，其机制可能是阻断α-2受体。

此外，严重消瘦的患者，如A女士，由于血糖"存量"不足，更容易在使用抗精神病药后出现低血糖。

结论

如上所述，低血糖的症状类似于镇静副作用，进而容易被忽视。尽管从长期来看，抗精神病药导致血糖升高的情况更为常见，但临床医师也应警惕此类药物导致低血糖的可能性，并在发生严重后果前及时干预。

文献索引:

[1] Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed). Cambridge University Press. 2013

[2] Fujita T, Mizoguchi Y, Kunitake Y, et al. Second-generation antipsychotic–induced hypoglycemia. Prim Care Companion CNS Disord. 2018;20(1):17br02186.

[3] van Keulen K, et al. Risk of Hospitalization for Hypoglycemia in Older Patients with Diabetes Using Antipsychotic Drugs. Am J Geriatr Psychiatry. 2015 Nov;23(11):1144-53. doi: 10.1016/j.jagp.2015.04.006. Epub 2015 May 19.

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