研究|乙肝在研新药2种化合物，小鼠模型，组合或联合抗HBV药物价值药物|模型|新

本届美国肝病研究协会上（AASLD2020）， 2种反义寡核苷酸（ASO）ALG-020572和ALG-020576被研究人员证明联合用药可以提高其活性，并可与其他抗病毒药物联合应用。

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乙肝在研新药2种化合物，小鼠模型，组合或联合抗HBV药物价值
上述两种研究药物来自Aligos Therapeutics公司开发，研究人员在AASLD2020上介绍， 2种化合物具有独特的N-乙酰半乳糖胺4(GalNa4)结合，且在临床前动物模型和慢性乙肝患者中，表现出可以有效地降低乙肝表面抗原水平。研究人员发现，这2种化合物联合使用或联合其他抗病毒药物有益，其他抗病毒药物包括常见核苷类药物（NAs）如恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、核衣壳组装调节剂（CAM）、ALG-0010752以及寡核苷酸聚合物分子ALG-0101334 。
值得注意的是，在AAV-HBV模型试验中， ALG-020572和ALG-020576均比GSK3228836更有效，而ALG-020572主要针对sHBsAg开放阅读框， ALG-020576针对的是病毒HBx蛋白开放阅读框。 2种反义寡核苷酸（ASO）联合使用后，可覆盖基因型提高接近100% ，大体覆盖了全病毒基因型。 Aligos公司研究人员采用乙肝表面抗原释放法或HBV-DNA qPCR法在HepG2-2-15细胞中，进行药物联合的体外研究，体内联合应用在AAV-HBV小鼠模型中。

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这种反义寡核苷酸（ASO）主要采用皮下注射（SC）方式，每隔5日采血1次，评估乙肝表面抗原、HBV-DNA以及转氨酶指标。研究结果表明， 2种非偶联反义寡核苷酸（ASO）联用后，可以降低HepG2-2-15细胞中乙肝表面抗原水平，且表现出协同作用。在AAV-HBV小鼠动物模型试验中，这2种ASO化合物单独使用或按照1:1或2:1联用，在6×10毫克/千克剂量的重复给药期间观察到：
1:1的联合用药可实现乙肝表面抗原降至最低， -1.81 log10；同时，这个降幅也明显优于单用反义寡核苷酸（ASO）时的降幅，分别是-1.17 log10和-1.54 log10 。由此可见， 2种ASO化合物联用有助于提高抗病毒活性，在乙肝表面抗原降幅方面， ALG-020572和ALG-020576的组合效果更高于单独使用ASO 。

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研究人员在观察HepG2.2.15 细胞时， ASO和寡核苷酸聚合物分子（STOPS）ALG-010133表现出叠加效应，其与TDF联合使用时表现出较强的协调效应，在与核衣壳组装调节剂（CAM）、ALG-001075联用后有中度协调效应。在AAV-HBV小鼠动物模型试验中，这2种化合物按照1:1和恩替卡韦、衣壳组装调节剂（CAM）、ALG-000184表现出叠加及协同效应。
总体来看， 2020年美国肝病研究协会（AASLD2020）中， Aligos研究人员给出了2种可以联合使用的反义寡核苷酸（ASO）进展，研究结果表明， ALG-020572和ALG-020576按照1:1的比例进行联合给药，获得了更理想的体内试验数据，覆盖了更广HBV基因型，高耐药屏障以及当HBV基因型出现整合后，组合用药可维持更显著效力。

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【研究|乙肝在研新药2种化合物，小鼠模型，组合或联合抗HBV药物价值】小番健康结语：以上试验数据和2种反义寡核苷酸（ASO）研发进度发表在AASLD2020 ，简单的讲，研究人员介绍了这2种化合物ALG-020572和ALG-020576联用的潜在治疗价值，以及与其他抗HBV药物联用价值。