王强斌研究团队近年来研究成果概览( 二 )

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图2. 肿瘤微环境激活的近红外II区纳米诊疗系统（FEAD1）构建及体内药物释放监测示意图。

针对神经母细胞瘤，他们发展了一种近红外靶向激活型探针A&MMP@Ag2S-AF7P（Angew. Chem. Int. Ed.,2021,【王强斌研究团队近年来研究成果概览】60, 2637-2642.），其由三个功能单元组成：1）靶向神经母细胞瘤标志物MMP14特定结构域的AF7P多肽；2）MMP14酶切的底物多肽序列；3）基于Ag2S量子点和A1094构建的FRET淬灭系统。如图3所示， AF7P通过高特异性亲和作用实现纳米探针与MMP14的结合。 MMP14通过切割底物肽暴露隐藏的细胞穿膜肽，实现探针在肿瘤细胞中内在化，同时FRET系统的解体实现Ag2S量子点荧光恢复。与临床常规病理组织诊断需要经历一系列物理、化学操作相比，该方法可更客观反映病理信息，有望实现术中快速分子诊断。

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图3. 近红外Ⅱ区酶激活探针A&MMP@Ag2S-AF7P构建及其用于术中组织的快速无损诊断。

（三）功能化干细胞用于阿尔茨海默病治疗的研究

王强斌团队通过慢病毒基因工程方法和纳米载体介导功能化神经干细胞的策略，在小鼠模型中同时实现Aβ清除和促进神经再生修复，并表现出良好的改善AD小鼠记忆和认知水平的疗效。该策略制备了一种能够稳定和持续表达脑啡肽酶（NEP）的基因工程化NSCs（NEP-NSCs），促进脑部微环境中Aβ的降解，同时提高细胞的存活能力；在此基础上，构建了一种具有高效基因/药物传递效率的PPAR-siSOX9纳米药剂，该药剂通过协同调控Wnt/β-catenin和RA信号通路促进NEP-NSCs向神经元方向分化而抑制其向胶质分化；同时基于Ag2S量子点的近红外Ⅱ区荧光还可以实现NEP-NSCs移植实时影像指导，实现NEP-NSCs在海马区的精准移植（图4）。得益于Aβ持久降解、神经再生修复和精准细胞移植等多方优势，该策略表现出良好的短期和长期AD疗效，经过单次治疗1个月和6个月后的AD小鼠水迷宫行为学分析均表现出良好的记忆和认知能力的改善。该策略为针对AD多种病症的干细胞疗法的开发和应用提供了一种新的思路（Adv. Mater.,2021,33, 2006357）。

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图4. 多功能干细胞疗法在小鼠模型中同时实现Aβ清除和促进神经再生修复，并表现出良好的改善AD小鼠记忆和认知水平的疗效。

（四）蛋白质的理性设计与组装

以烟草花叶病毒（TMV）作为模式系统，他们探索了不同条件下TMV基因组RNA与衣壳蛋白的互作规律，通过对病毒基因组相关RNA序列的活性状态进行了巧妙设计，在DNA折纸结构上实现了原位可编程的动态组装（J. Am. Chem. Soc.,2020,142, 5929-5932）。随后，他们在TMV自组装过程中引入共价键网络，在TMV组装成棒状结构中成功构建了二硫键网络，驱动TMV蛋白亚基形成长达十几微米的、良好稳定性的纤维结构 (Angew. Chem. Int. Ed.,2020,59, 18249-18255) 。