来苏之望丨张小田教授：创新靶向联合免疫，有望攻下晚期胃癌治疗“堡垒”( 二 )

张小田教授：胃癌的发病率和死亡率都位居我国恶性肿瘤的前列，并且我国地域广泛，各地的筛查和诊疗策略都有一定区别，从而导致了胃癌的整体早诊率低，大概60%-70%的患者确诊时已属晚期。所以不管是术前、术后，还是初治、复发转移患者，药物治疗都是重要治疗手段。传统一线化疗药物目前的疗效已经到了平台期，存在着巨大的未被满足的需求，即便是改良剂型或是研发新型化疗药物，短期内很难有大的突破。因此，改善晚期胃癌患者的治疗现状，努力的方向应该围绕靶向和免疫治疗。并且针对靶向或者免疫治疗，我们都呼吁精准治疗，简单归纳而言，目前未被满足的临床需求是希望能够更加精准地筛选获益人群和更明确地打击靶点标记人群，以提高疗效。

携手发力，靶向免疫联合或将冲击一线“医学界”：请您为我们解读一下本次ASCO会议上，索凡替尼联合特瑞普利单抗应用于晚期胃癌的研究结果。并谈谈您如何看待其疗效和安全性？
张小田教授：靶向和免疫联合治疗是肿瘤治疗领域的热点方向，这种联合方案在胃癌中的突破一直备受关注。从作用靶点上看，目前有成效的胃癌靶向治疗集中在抗人表皮生长因子受体-2（HER2）和抗血管内皮生长因子（VEGF）通路。 HER2阳性在胃癌中属于较特殊的人群，且HER2阴性约占80%以上。针对抗血管生成的靶向药物治疗尝试较多，其中有代表性的包括阿帕替尼、索凡替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
本研究探讨的是索凡替尼与特瑞普利单抗在晚期G/GEJ腺癌中的联合应用， ASCO公布的结果表明，虽然研究样本量不大，确认和未确认的ORR分别为13.3%和33.3% ，提示在晚期二线胃癌领域还有较大提升空间，并且RECIST v1.1评估的DCR高达73.3% ，中位PFS为3.71个月，结果令人满意，期待后续随访提供更多的数据。在抗血管生成和免疫治疗相关的不良事件方面，患者总体耐受性良好。基于良好的疗效和安全性，希望这种联合方案未来能在更大样本量的临床研究中加以验证。

此外，针对中国晚期胃癌患者，全人群的Chemo-free（无化疗）方案尚存风险，如果要进一步将该方案往前线治疗去推进，需要更精准的筛选获益人群，通过从临床特征角度或者分子生物标志物角度，包括肿瘤自身的特点、肿瘤微环境的特点来筛选一部分患者，针对这类人群， Chemo-free的联合策略有可能继续往前线推进。

不断进阶，索凡替尼机制独特，成免疫治疗最佳助攻张小田教授：PD-1单抗在胃癌中的应用，从三线获批到二线总体阴性，到部分人群获益，再到一线联合化疗获得成功， PD-1单抗在胃癌的研发道路上，不断突破。但是最终仍会面临耐药的结局，无论是原发性耐药还是继发性耐药，因此，大部分胃癌不会尝试单药治疗，除非是带有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤患者，总体而言90%-95%的胃癌患者需要联合治疗。 CheckMate-649研究[2]提供了免疫联合化疗的探索方向，但是化疗始终存在较大的细胞毒不良反应，对患者的生活质量也造成了较大影响，联合方案仍需要优化。 2019年ASCO会议上， REGONIVO研究[3]结果的公布引爆全场，为我们提供了抗血管生成靶向药物联合免疫治疗的思路。索凡替尼作为新型的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），兼具两个作用机制，其一是通过全面抑制VEGFR-1/2/3和FGFR-1 ，抑制肿瘤血管生成。其二是通过抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM），增加CD8+T细胞浸润，激活机体对肿瘤细胞的免疫应答。基于索凡替尼既能对抗肿瘤血管生成，又能改善免疫微环境的双重机制，在此基础上联合PD-1单抗能发挥1+1+1＞＞3的协同抗肿瘤效应。索凡替尼与特瑞普利单抗的新药联合方案得以在这项研究中获得疗效和安全性方面的优异成果，这也体现出了一种研究趋势。并且，我们对它的期望不止于此，我们希望这种联合策略未来能尝试更多转化研究的探索，能真正筛选出获益人群，并且能进一步阐明索凡替尼提高免疫治疗疗效的机制。