哈佛重磅：生酮饮食可以，增强免疫治疗效果( 二 )

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研究人员发现，与正常饮食喂养的小鼠相比，生酮饮食喂养的小鼠在同基因移植 AmpkWTCT26肿瘤中PD-L1水平显著下降。
他们还发现，禁食可以显著降低小鼠肝脏中的PD-L1蛋白丰度，并增加 AMPK激酶活性。
而在糖尿病模型中，研究人员发现高血糖条件下， PD-L1蛋白丰度增加。

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这些结果说明，能量应激可能会影响培养细胞和体内的PD-L1蛋白水平。
从理论上讲，能量剥夺激活了AMP激活蛋白激酶（AMPK），而AMPK又使配体PD-L1在Ser283上磷酸化，从而破坏了PD-L1与CMTM4（人类癌细胞中PD-L1蛋白表达的关键调节剂）的相互作用，随后引发了死亡程序配体PD-L1的降解。

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AMPK受体激动剂激活
通过这些机制， AMPK激动剂或生酮饮食可以增强抗CTLA-4免疫疗法的功效，并提高了同基因小鼠肿瘤模型的总体生存率。
为了研究生酮饮食对细胞的影响，研究人员使用了含有酮体β-羟基丁酸的低葡萄糖培养基来模拟生酮饮食在细胞培养中的影响。
结果发现，单独的β-羟基丁酸并没有显著降低PD-L1蛋白水平，而低葡萄糖和β-羟基丁酸一起则显著降低了PD-L1蛋白的表达。
这个结果说明了，在生酮饮食的环境下， PD-L1蛋白丰度的变化主要是由于低葡萄糖状态。

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为了进一步测试生酮饮食对体内PD-L1蛋白表达的影响，研究人员喂养了携带植入小鼠CT26结肠癌细胞的小鼠10天，结果发现，与标准饮食相比，小鼠血糖显著下降，此外，在生酮饮食治疗后， AMPK通路被激活， MTORC1激酶活性降低。

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与标准饮食喂养的小鼠相比，生酮饮食喂养的小鼠，肿瘤水平下降。
总体来说，数据表明，生酮饮食介导的能量应激可以抑制PD-L1蛋白在细胞和体内的表达。

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有新出现的一些证据表明，阻断PD-L1和CTLA-4（一种蛋白质受体，其功能是作为免疫检查点并下调免疫反应）免疫抑制检查点，比单剂免疫阻断癌症治疗更有效。
因为前面已经证实了生酮饮食可以降低PD-L1蛋白的水平，为此，研究人员使用生酮饮食和/或抗CTLA-4抗体联合治疗携带CT26肿瘤的同基因小鼠进行试验。