结合表观遗传学和临床病理类型提高透明细胞肾细胞癌预后预测的特异性
背景：转移性透明细胞肾细胞癌(ccRCC)预后不良 ， 而近三分之一确诊为非转移性ccRCC的患者将进展为转移性ccRCC 。 确诊时需要甄别出这类患者 ， 进行密切随访和（/或）辅助治疗 。 目前术后复发转移危险分层的依据仍是临床病理类型 ， 需要纳入分子标志物以提高危险分层的准确度 ， 识别能从辅助治疗中获益最大化的高危患者 。 DNA甲基化谱是ccRCC中一种具有应用前景的预后生物标志物 。 因此 ， 本研究旨在通过结合DNA甲基化谱和临床病理类型 ， 建立预测非转移性ccRCC肾切除术后肿瘤进展模型 。
方法：采用一种新的聚类分析方法(有向聚类分析)从全基因组甲基化阵列数据中识别新型分子生物标志物 。 新型DNA甲基化标志物、先前已识别有预测作用的CpG位点甲基化标志物以及临床病理类型 ， 三者共同建立预测肿瘤进展的分类器（“三联分类器”） 。
结果：三联分类器预测肿瘤进展较Mayo评分系统更准确 。 相比Mayo评分系统 ， 三联分类器特异度从50%提高至64% (敏感性为85%时) 。 根据该分类器分层的非转移性ccRCC患者中 ， 低危患者5年累积复发转移率为7.5% ， 高危患者为44.7% 。
结论：结合临床病理类型和全基因组甲基化数据的三联分类器有可能提高非转移性ccRCC患者预后预测的特异性 。
专家点评
尽管肾癌系统化治疗领域近年来进展迅猛 ， 但遗憾的是 ， 局限性肾癌外科手术后总有20-30%患者在术后出现复发或转移 ， 如何实现对这些高危人群肿瘤复发转移事件的预防仍然困难重重 。 在高危局限性肾癌患者准确定义尚不明确的前提下 ， 多项TKI药物相关的术后辅助治疗均告失败 。 因此 ， 临床医生和科研工作者们都意识到如何准确预测高危局限性肾细胞癌复发风险的临床价值和重要意义 。 之前的COMPARZ研究和RECORD3研究人群都利用突变基因试图增加传统转移患者预测模型的预测准确性 ， 随后 ， CLEVELAND CLINIC 和UNC LINDBERGER 肿瘤中心 ， 以及中山大学罗俊航团队分别利用RNA和DNA层面的基因改变 ， 建立新的预测局限性肾癌术后复发风险模型 。 本项研究针对ccRCC患者 ， 对肿瘤样本进行了全基因组甲基化分析 ， 筛选出DNA甲基化相关生物标志物 ， 并将M0和M1样本纳入DCA建模 。 在疾病进展累积发生率分析中 ， 三联分类器显示出比DCA(Directed Cluster Analysis,定向聚类分析)模型更准确地预测效能 。 基于DNA甲基化改变的稳定性 ， 以及DNA样本提取的可及性 ， 结合甲基化相关标志物的预测模型有望成为预测高危局限性肾癌患者术后临床转归的新希望 。 但肾癌个体间和肿瘤内部的高度异质性可能成为阻碍生物标记物特异性和敏感性的障碍 ， 且研究中加入甲基化相关标志物后预测效能的提升效果有限 ， 因此该模型的临床推广价值尚需更大样本的临床人群的多中心外部验证 。
表1. 不同组合的分类器和Mayo评分系统的操作性能
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图1. 分类相似性
a. 使用分层聚类对分类结果进行聚类 。
b.使用定向聚类分析生物标志物(DCA)、先前识别的生物标志物(PI-CpGs)、临床变量(clinical)和三重分类器(临床+ PI-CpGs +DCA)进行相同分类的样本数量 。
c ， d三重分类器和Mayo评分系统对诊断后5年内无进展的非转移性肾细胞癌患者(M0-PF)和5年内进展的非转移性肾细胞癌患者(M0-P)的真实结果进行相同分类的样本数量 。
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