祺琪求身体健康|难在哪儿？，诺奖得主都没做出的丙肝疫苗作者|李晨阳2020年诺贝尔生理学或医学

作者|李晨阳
2020年诺贝尔生理学或医学奖颁发给3位“发现丙型肝炎病毒”的科学家，让长期低调的丙肝病毒狠狠刷了一次屏。
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很多人这才意识到：已被发现30多年的丙型肝炎，竟然至今没有疫苗上市。
“事实上， 3位诺奖得主之一的迈克尔·霍顿（MichaelHoughton）多年来一直在为研发丙肝疫苗而奋斗，但革命尚未成功。 ”
中科院上海巴斯德研究所研究员钟劲在接受《中国科学报》专访时表示，丙肝病毒的4大特征导致疫苗难以问世。
特征一：变化多端
《中国科学报》：在肝炎病毒的“大家庭”里，甲肝、乙肝和戊肝都早有疫苗，为何丙肝疫苗迟迟不能问世？
钟劲：一个重要原因在于丙肝病毒基因组的多变性。
丙肝病毒存在7种不同的基因型和多达67种亚型,基因型之间的核苷酸差异度高达30%~35% 。
相比之下，乙肝病毒不同基因型之间的差异仅有8%左右。
作为一种RNA病毒，丙肝病毒编码的RNA聚合酶缺乏校正功能、错配率高。
与此同时，这种病毒对突变的容忍率还很高。
同样程度的基因变异，可能会让其他病毒无法存活、复制，但对丙肝病毒却没有影响，这些因素都导致丙肝病毒是一个“变化多端”的病毒。
当前已上市的甲肝、乙肝、戊肝预防性疫苗都是单价疫苗,都能有效预防病毒所有基因型的感染。
但丙肝疫苗恐怕没有这么简单，一种疫苗恐怕很难覆盖所有基因型的丙肝病毒。
可以考虑的研发思路，要么是找到保守的病毒表位作为疫苗靶点，要么就像宫颈癌（HPV）疫苗那样，发展多价疫苗。
特征二：不好培养
《中国科学报》：开发疫苗时，人们最容易想到的思路往往是灭活疫苗和减毒疫苗。针对丙肝的灭活或减毒疫苗开发为什么没能成功呢？
钟劲：这就要说到丙肝病毒一种很神秘也很特别的特点了。
丙肝病毒的体外细胞培养非常困难。
我们看新冠病毒，从病人体内分离出来，在体外多种细胞中都能培养，也能在体外感染多种细胞。
但丙肝病毒就不行，体外感染细胞都做不到，扩增就更不行了。
因为这个特性，在上世纪70年代哈维·奥尔特（HarveyJamesAlter）发现“非甲非乙肝炎”后，十几年间都没能成功分离出丙肝病毒。
最后还是霍顿开创性地运用分子生物学的方法，克隆出了这种新型病毒。
也正是因为这个特点，人们难以依靠细胞培养的方法获取大量病毒颗粒，难以制造出符合需求的灭活或减毒疫苗，更难扩大到商业生产的规模。
特征三：难以清除
《中国科学报》：从丙肝病毒的感染特性来看，丙肝疫苗有可能研发成功吗？
钟劲：我们知道，疫苗其实是模拟自然感染的过程，激活人体的免疫系统。
一种病毒的疫苗研发难度和这种病毒的自然清除率息息相关。
在肝炎里，甲肝和戊肝都不能造成慢性感染，患者经过急性感染期后，身体自己就能将病毒消除掉。
成年乙肝患者中，只有5%~10%会转化为慢性感染者。
但是丙肝病毒感染者中，只有20%~40%能自然清除病毒，其余人则会遭受持续终身的慢性化感染。
这就决定了丙肝的疫苗研发是比较困难的。
当然了，丙肝病毒远远不是最棘手的对手。
艾滋病毒的自然清除率是0 。
在没有治疗干预的情况下，患者必将终身带毒。
因此丙肝疫苗的研发虽然比其他几种肝炎困难，但远远不到艾滋疫苗那样的“地狱级”难度。
只要有一部分患者能自然清除病毒，就意味着我们仍有希望激活人体的免疫潜能，来对抗这种病毒。
特征四：缺乏模型
《中国科学报》：看来这个丙肝病毒的确是个硬茬，那么还有其他原因导致丙肝疫苗如此“难产”吗？