小禾儿健康|目前随访时间最长的PCSK9抑制剂研究，解读OSLER-1 含有低密度脂蛋白（Lowdensitylipoprot

含有低密度脂蛋白（Lowdensitylipoprotein,LDL）及载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白胆固醇在动脉壁内的蓄积可诱发复杂的炎症反应，是导致动脉粥样硬化斑块形成的始动环节1 。前蛋白转化酶枯草杆菌素Kexin9型（PCSK9）是一种由肝脏分泌的蛋白酶，可与LDL受体结合，促进其在溶酶体中的降解。 PCSK9抑制剂属于新型单克隆抗体药物，通过与PCSK9结合来抑制LDL受体的降解，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平2 。
目前获批的PCSK9抑制剂有依洛尤单抗和阿利西尤单抗，并且两项大型随机对照研究FOURIER和ODYSSEYOUTCOMES34分别证实了这两种PCSK9抑制剂可显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件再发风险。其中位随访时间分别为2.2年和2.8年。 2019年JACC杂志在线发表了OSLER-15(OpenLabelStudyofLongTermEvaluationAgainstLDL-CTrial)5年报告，是目前随访时间最长的PCSK9抑制剂研究。
研究设计
OSLER-1为开放标签设计，入组人群来自依洛尤单抗II期临床研究，按照2：1的比例分组，分别接受依洛尤单抗420mg/4周+标准治疗（SOC,standardofcare）或SOC治疗1年，之后SOC组全部转入依洛尤单抗+SOC组治疗4年。研究的主要目的是观察依洛尤单抗长期的耐受性和安全性，次要目的为每年血脂指标的变化。研究设计如图1所示。 OSLER-1研究第一年共入组1255例患者，其中1151例患者完成第1年治疗，之后全部给予依洛尤单抗+SOC治疗。入组人群基线特征如表1所示。

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研究结果
疗效分析，入组时基线LDL-C水平为140±39mg/dL ，第一年依洛尤单抗+SOC组降幅为59%±0.8% ，之后2、3、4、5年的LDL-C降幅为56%±0.6%(n=1,071),57%±0.8%(n=1,001),56%±0.8%(n=943)和56%±0.8%(n=803) ，平均LDL-C水平分别为61mg/dL ， 61mg/dL ， 62mg/dL和61mg/dL ，如图2所示。降低LDL-C效果持续，并不随时间的延长而衰减。

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图2依洛尤单抗治疗5年的降低LDL-C水平
安全性分析，如表2所示，在5年的依洛尤单抗治疗期间，未发现新的安全性事件。在图3至图5所展示的安全性结果来看， 71例患者中止治疗， 36例(2.9%)出现在第1年，第2年9例(0.8%),第3年为13例(1.2%),第4年为10例(1.0%),第5年为1例(0.2%) 。进一步分析发现LDL-C小于25mg/dL或小于40mg/dL的患者的安全性与LDL-C大于等于40mg/dL人群无差异。 OSLER-1研究中，依洛尤单抗治疗5年无1例中和抗体出现，仅4例患者出现短暂性结合抗体，其中2例为依洛尤单抗+SOC组， 2例为SOC组。

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图3依洛尤单抗治疗5年的不良事件年发生率

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图4依洛尤单抗治疗5年的不同类型不良事件年发生率

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图5依洛尤单抗治疗5年的停药事件年发生率
总结：
OSLER-1研究是目前随访时间最长的PCSK9抑制剂研究，再次证实了依洛尤单抗降低LDL-C的持续性，且降幅不随治疗时间的延长而衰减，并且在5年中无中和抗体出现，免疫原性良好。
1.BorénJ,etal.CurrOpinLipidol.2016Oct;27(5):473-83.