用药小常识精准肿瘤学的未来近日

【用药小常识精准肿瘤学的未来】近日，国际著名学术期刊《CancerCell》发表了题为“TowardaMorePreciseFutureforOncology”的文章，该文章指出了精准肿瘤学的未来发展方向，并讨论了如何提高精准肿瘤学的益处，包括提出开发新药物、优化药物使用、新一代的临床试验等内容，以加速我们对癌症生物学的理解，并改善患者的预后。
1、引言
精准肿瘤学的目标是甄别具有共同生物学基础的患者群体，选择最有可能受益的药物或治疗方式，提高诊治效益。目前，精准肿瘤学的范围正在迅速扩大，虽然目前只有少数患者能够从基因组匹配靶向治疗中受益，但随着该领域的迅速发展，将有越来越多的人从中获益。在此，作者建议进一步完善药物开发、优化药物使用以及临床试验设计，从而扩大肿瘤精准治疗给患者带来的益处。
2、药物开发的新领域
2.1亚型和突变型选择抑制剂
亚型和突变型选择性治疗用于肿瘤精准治疗，提高药物的疗效和耐受性(图1) 。例如， PI3K通路是癌症中最常见的突变之一，但早期使用的泛PI3K抑制剂进行靶向治疗的效果有限。相对于泛PI3K抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂， PI3K亚型选择性抑制剂相的疗效有所改善。另外，亚型特异性抑制剂也能够使药物的毒性最小化。
近年来，药物的选择性已经超越了亚型选择性，向单个突变等位基因的方向发展。这种选择性抑制突变的致癌蛋白，而保留野生型蛋白。 KRAS是癌症中最常见的突变致癌基因之一，但一直被视为不可成药靶点，部分原因是缺乏结合口袋。然而，最近小分子设计的改进促进了高选择性抑制剂的开发，这些抑制剂与KRASG12C的突变半胱氨酸发生反应，形成不可逆的共价键，并将蛋白质锁定在不活跃的GDP结合状态。在缺乏这种突变的半胱氨酸的情况下，抑制剂不与野生型KRAS反应。 KRASG12C抑制剂I期临床试验的早期结果显示，抑制剂对KRASG12C突变的NSCLC患者毒性最小。

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图1亚型选择性抑制剂与细胞内的单个蛋白亚型结合。（来源于参考文献[1]）
2.2抗体偶联药物（ADC）
另一种提高治疗指数的方法是使用ADC 。通过直接将细胞毒性药物与靶向抗体连接， ADC用于扩大传统细胞毒性药物的治疗窗口(图2) 。不幸的是，很多情况下， ADC的毒性都比预期的要大，这是由多种原因造成的，包括宿主组织中正常细胞靶点的表达、毒素的非特异性裂解以及其他不太为人所知的机制。通过反复改进，这类药物终于开始进入临床试验。例如， ADC药物trastuzumab-deruxtecan(DS8201)是由trastuzumab（曲妥珠单抗）与细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan偶联而成。该药物在HER2驱动的癌症(包括HER2高表达的乳腺癌和胃癌)中显示出前所未有的活性。确定最佳肿瘤特异性靶点和优化药物的安全性将是进一步开发和利用ADC的关键。

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图2抗体偶联药物与细胞表面抗原结合，并内化到细胞内，释放细胞毒性负载，诱导细胞死亡。（来源于参考文献
2.3蛋白水解靶向嵌合体
另一种肿瘤精准治疗的新方法是基于蛋白质降解物，包括蛋白水解靶向嵌合体(PROTACS)和“分子胶水”等方法。这类治疗方法通常涉及到双功能分子的使用，使靶点接近泛素连接酶，最终导致靶点降解(图3) 。目前，这项技术在癌症治疗中的应用仍处于起步阶段。许多癌症的关键驱动因素（包括转录因子）不能被目前的治疗方法靶向治疗，这是因为它们不在细胞表面表达，因此抗体无法接近，或者因为它们缺少一个小分子抑制剂可以附着的结合口袋。 PROTACs可能克服这些挑战，同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，利用细胞内源性蛋白降解机制，促进靶蛋白降解。 ARV-110是首个进入I期临床试验的此类药物，它将前列腺癌患者的E3泛素连接酶与雄激素受体连接(NCT03888612) 。这种降低细胞蛋白水平的新方法可能使以前无法成药靶点变成有效靶点。

用药小常识 精准肿瘤学的未来

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